Phosphorylierungsinhibitor punktet durch Mitochondrienschutz

Die Dysfunktion der Mitochon­drien in Muskel- und Leberzellen mit reduzierter ATP-Synthese findet sich als charakteristischer Defekt bei Patienten mit Typ-2-Dia­betes und nicht-diabetischen adipösen Menschen, erklärte Professor Dr. Ralph DeFronzo, University of Texas, San Antonio, USA. Sie korreliert linear mit dem Ausmaß der Insulinresistenz und findet sich auch bei Kindern diabeteskranker Menschen, die selbst noch keinen Diabetes entwickelt haben.

Imeglimin ist offenbar in der Lage, die Mitochondrienfunktion wiederherzustellen, indem es die oxidative Phosphorylierung inhibiert und so den oxidativen Stress reduziert, der vor allem Betazell-Mitochondrien zu schaffen macht. In-vitro-Versuche zeigen, dass sich damit die Zahl der Energieorganellen wie auch die ATP-Gewinnung darin steigern lässt. Der zweimal täglich oral zu applizierende Wirkstoff setzt laut Prof. DeFronzo an allen drei Organen an, die an der Pathogenese des Typ-2-Diabetes zentral beteiligt sind:

• Er reduziert die Glukoneogenese in der Leber,
• verbessert die Insulinsensitivität der Muskelzellen, die daraufhin mehr Glukose aufnehmen können, und
• steigert die Insulinsekretion des Pankreas.

Der texanische Diabetologe hofft, dass sich damit nicht nur die Hyperglykämie bekämpfen, sondern auch der Krankheitsprogress des Typ-2-Diabetes aufhalten lässt.

Das Phase-3-Programm in Japan, bestehend aus den Studien TIMES 1, 2 und 3, soll Ende des Jahres abgeschlossen sein, das Phase-3-Programm in Europa und den USA befindet sich in Vorbereitung. Bisherige Studienergebnisse von TIMES 1, an der 213 frisch diagnostizierte Patienten mit Typ-2-Diabetes teilgenommen hatten, zeigen bis Studienende nach 24 Wochen eine HbA_1c-Senkung um 0,87 % vs. Placebo. Parallel sank der Nüchternzucker um 19 mg/dl. TIMES 2 prüft Wirksamkeit und Sicherheit als Monotherapie oder Add-on zu oralen Antidiabetika, TIMES 3 untersucht Imeglimin plus Insulin.

Imeglimin wird nahezu unverändert renal eliminiert, zeigt kaum Wechselwirkungspotenzial – insbesondere nicht mit anderen Antidiabetika – und scheint weder Gewicht noch Lipide oder Blutdruck wesentlich zu beeinflussen. Die Verträglichkeit ist bisher gut, nur in sehr hohen Dosen treten milde gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Ende nächsten Jahres soll der Phosphorylierungsinhibitor den japanischen Behörden zur Zulassung vorgelegt werden. In Europa wird es frühestens 2023 so weit sein.

Kongressbericht: EASD 2019