Tricks der Tumoren gegen CAR-T-Zellen und Bispezifika

Das ideale Target für eine Immuntherapie weise folgende Eigenschaften auf:

• spezifische und konsistente Expression auf den Tumorzellen
• niedrige/keine Expression auf gesunden Zellen
• biologische Signifikanz/Expression bietet einen „Fitness-Vorteil“

Dies sei von den bisher verfügbaren Antigenen mehr oder weniger gut erfüllt (s. Tabelle). Es wird deutlich: Hat der Rezeptor keine physio­logische Bedeutung, so kann die Tumorzelle diesen relativ leicht „loswerden“. 

Prof. ­­Rasche präsentierte ein weiteres Fallbeispiel eines Patienten mit DLBCL, der nach einer Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie und nach einer Behandlung mit einem CD20-gerichteten bispezifischen Antikörper ein Rezidiv erlitten hatte. Die Sequenzierung zeigte einen CD19/CD20-Doppelverlust auf. Die Ärzt:innen behandelten den Betroffenen für einige Wochen weiter mit Bendamustin, woraufhin er erneut rezidivierte. In der Einzelzellanalyse fanden die Kolleg:innen schließlich einen kleinen Subklon mit CD20-Expression. „Es scheint eine Branching-Evolution zu geben“, erläuterte der Kollege. Das heißt, dass Tumorzellen überlebt haben, die nicht detektiert werden konnten. „Das zeigt, wie notwendig es ist, während des klinischen Verlaufs immer wieder das Antigenexpressionsprofil zu messen.“

Um Resistenzen zu verstehen, müsse man auch die Effektor-Target-Ratio ins Auge fassen: Wie viele Lymphozyten braucht es, damit es zu einem Ansprechen kommt? Denn umso mehr Effektorzellen im Verhältnis zu den Tumorzellen, desto besser funktioniert die Therapie. Letztendlich müsse der T-Lymphozyt die Tumorzelle finden. „Auch wenn man mit CAR-T-Zellen, Vakzinierungen usw. die Frequenz der tumorreaktiven T-Zellen massiv steigern kann, wird das unter Umständen immer noch nicht ausreichen, um eine sich im Hintergrund befindende Low-grade-Infiltration irgendwo im Knochenmark wegzuräumen“, hob Prof. ­­Rasche hervor. 

Er verdeutlichte das am Beispiel der extramedullären Erkrankung (EMD), bei der CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper längst nicht so gut wirken wie im Falle der intramedullären Erkrankung. Um zu verstehen, ob die EMD-Läsionen ein immunsuppressives Mikroenvironment aufweisen, wandten die Forschenden um Prof. ­­Rasche räumliche Transkriptomik an. „Der Großteil der Läsionen bestand wie erwartet aus Plasmazellen“, so der Experte. „Es gibt aber Areale, in denen sich keine Plasmazellen, sondern vielmehr fitte, CD8+ T-Zellen und M1-Makrophagen befanden.“ Aber: In den Bereichen, in denen die T-Zellen mit den Tumorzellen kolokalisieren, waren z. B. TIM3 oder PD1 exprimiert. „Wir müssen die räumlichen Untersuchungen machen, um die exhausted T-Zellen zu finden“, resümierte Prof. ­­Rasche. 

Er stellte in diesem Zusammenhang zwei Patient:innen vor, von denen eine:r gut auf Talquetamab (gegen GPRC5D gerichtet) ansprach, die bzw. der andere wiederum aus Teclistamab (gegen BCMA gerichtet) keinen Nutzen zog. Die Person mit einem Ansprechen zeigte keine räumliche Entfernung zwischen den erschöpften und den fitten T-Zellen; M1-Makrophagen und CD8+ Zellen waren im Tumor lokalisiert. Das Gegenteil war bei der nicht ansprechenden Person der Fall: Hier wiesen die Zellen im Tumor vermehrt eine TIM3-Expression auf, während sich die CD8+ T-Zellen mehr am Rand befanden. 

Zur optimalen Sequenz von Immuntherapien beim Multiplen Myelom sagte Prof. ­Rasche: „Als Erstes CAR-T-Zellen, auch deshalb, weil wir hier eine besonders gute Effektor-zu-Target-Ratio hinbekommen. Und weil der BCMA-Verlust danach relativ selten ist.“ Anschließend könne man mit bispezifischen Antikörpern behandeln, danach mit einer Chemotherapie, um die Tumorlast zu senken. Dann käme eine weitere Therapie mit einem bispezifischen Antikörper infrage, der sich allerdings gegen ein anderes Target richtet als der erste. Ob eine BCMA-gerichtete Behandlung effektiv ist, nachdem die betroffene Person zuvor bereits eine solche erhalten hatte, lasse sich durch Whole-Genome-Sequencing beantworten.

Quelle: Rasche L. DGHO-Jahrestagung 2024; Vortrag V79