Resistenzfaktor ausschalten

GDF-15, ein in vielen Malignomen überexprimiertes Protein, deutet auf eine schlechte Prognose hin, hemmt die Infiltration von Immunzellen und begünstigt Kachexie. Wissenschaftler:innen bringen das Molekül außerdem mit einer Resistenz gegen Immuntherapien in Verbindung. Prof. Dr. Dr. Ignacio ­Melero, Universität von Navarra, Pamplona, und Kolleg:innen kombinierten deshalb Nivolumab mit Visugromab (CTL-002), einem ­GDF-15 blockierenden Antikörper. An der Phase 1/2a-Studie ­GDFATHER nahmen Patient:innen mit fortgeschrittenen und metastasierten soliden Tumoren teil, die mindestens 12 Wochen PD(-L1)-spezifisch vorbehandelt waren und nicht mehr auf diese Therapie ansprachen. Der Experte präsentierte Daten zur Verträglichkeit sowie die Phase-2-Ergebnisse für die NSCLC- und die Urothelkarzinom-Kohorte.

Vielversprechende Kombination

Der Referent hält die Kombination für gut tolerabel: „Die meisten unerwünschten Ereignisse, die sich eindeutig oder potenziell auf die Therapie zurückführen ließen, waren Grad 1 oder 2.“ Insgesamt entwickelten 15 von 174 Erkrankten (8,6 %) mindestens eine behandlungsassoziierte ernsthafte Komplikation. Die Verantwortlichen registrierten nur ein Ereignis jenseits des Schweregrads 3: die betreffende Person starb an multiplem Organversagen, wies aber bereits zu Beginn eine beeinträchtigte Nierenfunktion auf.

14,8 % der Teilnehmenden in der NSCLC-Expansionskohorte sprachen bestätigt auf Visugromab/Nivolumab an (4/27 Personen). Betrachtete man nur diejenigen mit Tumoren nicht-squamöser Histologie, betrug der Anteil sogar 21,1 %. „Es scheint, dass wir Ansprechraten erreichen, die vergleichbar zur Zweitlinientherapie in Checkpointinhibitor-naiven Patient:innen ausfallen“, ordnete der Onkologe ein. 

In der Gruppe der Urothelkarzinom-Erkrankten lag die ORR ebenfalls bei 14,8 % (4/27 Personen). Prof. ­Melero ergänzte: „Wir haben eine Komplett­remission an unserem Standort, die zum jetzigen Zeitpunkt über ein Jahr lang anhält.“ Er wies darauf hin, dass in dieser Gruppe alle Betroffenen mit einem PD-L1 TPS ≥ 5 auf die Dublette ansprachen. 

Zusammenfassend handele es sich bei GDF-15 um eine bestätigte neue Zielstruktur für Immuntherapien. Darüber hinaus stelle das Molekül möglicherweise einen wichtigen Resistenzmechanismus gegen Checkpoint-Inhibitoren dar. 

Der neutralisierende Antikörper Visugromab habe sich in Kombination mit CPI als gut verträglich erwiesen. „Die Therapie wirkt zumindest bei einem Teil dieser stark vorbehandelten, PD-L1-refraktären Patient:innen“, schlussfolgerte der Kollege. 2024 sollen mehrere RCT beginnen, in denen Forschende ähnliche Kombinationen für verschiedene Entitäten erproben.

Quelle:
Melero I et al. ESMO Immuno-Oncology Congress 2023; Abstract 118O und Vortrag