Was kann auf Platin folgen?

Auf eine Monotherapie mit dem Multikinasehemmer Lenvatinib sprechen in der Zweitlinie des rezidivierten Endometriumkarzinoms nur rund 14 % der Patientinnen an. Mit dem CPI Pembrolizumab lässt sich eine gute Antitumoraktivität erzielen – die sich allerdings weitgehend auf die etwa 15–30 % der Frauen mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bzw. Mismatch-Reparaturdefizienz (dMMR) beschränkt. Nachdem sich die Kombination der beiden Agenzien in der Phase-2-Studie 111-KEYNOTE-146 zur Therapie vorbehandelter Frauen bewährt hatte, verglich ein Team um Dr. Vicky Makker vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, die Wirksamkeit des Duos jetzt in einer Phase-3-Untersuchung mit den Ergebnissen einer Doxorubicin- bzw. Paclitaxel-Chemotherapie.

An der internationalen Phase-3-Studie 309-KEYNOTE-775 nahmen 827 Patientinnen mit Endometriumkrebs teil, die nach ein bis zwei pla­tinhaltigen Vortherapien progredient wurden. Auch vorherige Hormon- oder Radiotherapien waren erlaubt. Von den Frauen hatten 697 eine intakte Mismatch-Reparatur (pMMR). Die Teilnehmerinnen erhielten 1:1 randomisiert entweder

• die Kombination aus 20 mg/d Lenvatinib plus 200 mg Pembrolizumab i.v. alle drei Wochen oder
• 60 mg/m² Doxorubicin i.v. alle drei Wochen bzw. wöchentlich 80 mg/m² Paclitaxel i.v. nach Wahl des behandelnden Arztes.

Unter Lenvatinib plus Pembrolizumab blieben pMMR-Patientinnen median 6,6 Monate ohne Krankheitsfortschritt. Mit der Chemotherapie waren es nur 3,8 Monate (HR 0,60; 95%-KI 0,5–0,72; p < 0,001). In der Gesamtpopulation war das Ergebnis ähnlich (7,2 Monate vs. 3,8 Monate; HR 0,56), schreiben die Autoren.

Das OS verlängerte sich in der präsentierten ersten Interimsauswertung bei den pMMR-Erkrankten signifikant von median 12,0 Monaten in der Kontrollgruppe auf 17,4 Monate (HR 0,68). Unter allen Teilnehmerinnen stieg das OS von 11,4 Monaten unter Chemotherapie auf 18,3 Monate unter Lenvatinib/Pembrolizumab (HR 0,62; p < 0,001).

Die Überlebensvorteile der Prüfmedikation waren über alle präspezifizierten Subgruppen hinweg konsistent. Die Ansprechrate betrug bei pMMR 30,3 % vs. 15,1 % im Kontrollarm. In der Gesamtpopulation sprachen 31,9 % vs. 14,7 % an.

Tumoren schrumpfen häufiger mit Versuchskombination

Ein komplettes Ansprechen erreichten 5,2 % (dMMR) bzw. 6,6 % (gesamt) unter der Kombination und 2,6 % bzw. 2,6 % unter Chemotherapie. Das Ansprechen der dMMR-Tumoren hielt 9,2 Monate vs. 5,7 Monate an (gesamte Kohorte: 14,4 Monate vs. 5,7 Monate). Zudem schrumpften die Tumoren unter der Prüfkombination häufiger.

Nebenwirkungen von mind. Grad 3 traten unter Lenvatinib/Pembrolizumab bei 88,9 % der Teilnehmerinnen auf, unter Chemotherapie bei 72,7 %. Dennoch ergab eine Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Lenvatinib plus Pembrolizumab verlängerte sowohl PFS als auch OS signifikant, schlussfolgern die Kollegen. Und das, obwohl gut 9 % der Kontrolle die Prüfkombination als Folgetherapie erhielten, sowie knapp 17 % einen PD1-Hemmer. Die Ansprechrate aus der Phase-2-Studie habe sich bestätigt und liege höher als unter Chemo.

Quelle: Makker V et al. N Engl J Med 2022; 386: 437-448; DOI: 10.1056/NEJMoa2108330