Lohnt sich die adjuvante CPI-Gabe?

Die adjuvante Therapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor stellt in Deutschland für Erkrankte mit Nierenzellkarzinom keinen Standard dar, da sich mit Ausnahme von S-TRAC in keiner Studie eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) ergeben hatte. Die immuntherapeutischen Untersuchungen der vergangenen Jahre und insbesondere die Zulassung von Pembrolizumab aufgrund der Daten der ­KEYNOTE(KN)-564-Studie führten jedoch zu einem Paradigmenwechsel, berichtete Prof. Dr. ­Viktor ­Grünewald, Universitätsklinikum Essen.¹ Forschende evaluierten in vier Studien die adjuvante Immuntherapie:

• KN-564 mit Pembrolizumab
• CheckMate 914 mit Nivolumab und Ipilimumab
• IMmotion010 mit Atezolizumab
• ­PROSPER mit neoadjuvantem und adjuvantem Nivolumab

In der KN-564-Studie verlängerte die adjuvante Gabe von Pembrolizumab das DFS signifikant (HR 0,68). Die Risikoreduktion fiel mit 40 % (HR 0,60) in der Gruppe von Erkrankten mit hohem Risiko besonders deutlich aus.2 Eine hohe Effektstärke (HR 0,28) ergab sich für M1-Patient:innen mit vorangegangener Metastasektomie und Primärtumorresektion sowie NED-Status (no evidence of disease). Dieses Ergebnis könnte auch auf die höhere Ereignisrate in der kleinen Personengruppe (n = 58) zurückzuführen sein, so Prof. ­Grünwald. Wichtig sei, sich zu vergegenwärtigen, dass das Studienkollektiv durch T3-Tumore dominiert wurde. Zwar sei die Verbesserung des DFS nicht in allen Subgruppen gleich stark ausgeprägt, aber der Effekt stets vorhanden, betonte der Referent. 

„Aber die Frage ist: Generieren wir damit ein besseres Überleben? Die Antwort ist: Wahrscheinlich schon.“ In der frühen, noch unreifen Analyse des Gesamtüberlebens ließ sich ein Trend für ein besseres OS unter Pembrolizumab in der ITT-Population-Analyse nach 30,1 Monaten erkennen (HR 0,52, p = 0,0048), wobei die statistische Signifikanz verfehlt wurde. „Auf die reifen OS-Daten müssen wir noch etwas warten. Aber dass die OS-Kurven überhaupt so aussehen, ist bemerkenswert“, bilanzierte Prof. ­Grünwald. 

Die anderen Studien zur adjuvanten oder perioperativen Behandlung mit CPI waren zwar ähnlich aufgebaut wie KN-564, aber nicht gleich. Die Heterogenität insbesondere hinsichtlich der Designs – so untersuchten die Autor:innen von CheckMate-914 eine deutlich kürzere, duale Immuntherapie, die der PROSPER-Studie eine perioperative Gabe von Nivolumab – und der Einschlusskriterien schränkt Vergleichbarkeit und Interpretation ein. „Aber die anderen adjuvanten IO-Studien zeigten durchgehend keine Verlängerung des DFS“, betonte Prof. ­Grünwald. 

„Eine Lücke, die wir noch füllen müssen“

Eine wichtige Frage im Zuge der Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Therapie sei die der Toxizität, vor allem der Langzeittoxizitäten bei Patient:innen, „die man heilen oder zumindest in die jahrelange Tumorfreiheit entlassen will“, so der Experte. Onkolog:innen sollten in der Beratung nicht nur die Effektstärke vermitteln, sondern auch die Risiken einer adjuvanten Behandlung. Die KN-564-Studie lieferte keine neuen Sicherheitssignale für adjuvantes Pembrolizumab. Prof. ­Grünwald gab hier zwei Punkte zu bedenken: Zum einen den Cut-off beim Inzidenzwert von mindestens 5 %, mit dem die unerwünschten Ereignisse berichtet wurden, zum anderen die zeitliche Limitierung der Toxizitäten. „Die Langzeittoxizität spielt eine ganz große Rolle in der Adjuvanz. Das sind Dinge, die wir noch nicht genau wissen, weil wir die Nachbeobachtungszeit der Studie noch nicht haben. Das ist eine Lücke, die wir noch füllen müssen.“