Zanubrutinib mit besserem Ansprechen und besserer Verträglichkeit als Ibrutinib

Ibrutinib, der erste klinisch verfügbare Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), ist in Monotherapie oder in Kombination mit Rituximab zur Behandlung erwachsener Paient:innen mit Morbus Waldenström (MW) zugelassen, auch in der Erstlinie für Patient:innen, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind. Mit Zanubrutinib steht seit Kurzem ein weiterer sehr potenter, selektiver und irreversibler BTK-Inhibitor der nächsten Generation für diese Indikation zur Verfügung, der für eine maximale Hemmung von BTK optimiert wurde und gleichzeitig weitgehend inert gegenüber anderen Kinasen ist. Die besondere Pharmakokinetik gestattet überdies die gleichzeitige Gabe von Zanubrutinib mit CYP3A-Inhibitoren wie zum Beispiel Fungostatika, aber auch mit PPI, Antazida und antithrombotisch wirksamen Medikamenten.

ASPEN ist die bislang größte Phase-3-Studie, in der zwei BTK-Inhibitoren, nämlich Ibrutinib und Zanubrutinib, beim Morbus Waldenström direkt miteinander verglichen werden. Eingeschlossen wurden laut Prof. Dr. ­Constantine ­Tam, St Vincent’s Private Hospitals, Melbourne, in einer ersten Kohorte 201 Waldenström-Patient:innen mit MYD88-Mutationen, die auf Zanubrutinib oder Ibrutinib randomisiert wurden. In einer zweiten Kohorte wurden 28 Erkrankte ohne MYD88-Mutation ausschließlich mit Zanubrutinib behandelt. Primärer Endpunkt war der Anteil an Teilnehmenden mit
kompletter (CR) oder sehr guter partieller Remission (VGPR).

Dieser Anteil lag in Kohorte 1 im Zanubrutinibarm bei 36,3 %, im Ibrutinibarm bei 25,3 %. Der Unterschied war – im Gegensatz zur Erstauswertung – nun signifikant (p = 0,02). In Kohorte 2 erzielten rund 31 % der Patient:innen eine CR oder VGPR. Die Teilnehmenden waren außerdem nach dem Vorliegen von Mutationen im Gen für den Chemokin-Rezeptor CXCR4 stratifiziert worden, die in Kohorte 1 in der Zanubrutinibgruppe häufiger waren als im Ibrutinibarm (32,4 % vs. 20,2 %). Das Vorhandensein solcher Alterationen beeinflusste das Ansprechen auf beide Inhibitoren, wobei Zanubrutinib immer im Vorteil war: Bei Vorliegen des Wildtyps von CXCR4 betrugen die CR/VGPR- Raten unter Zanibrutinib versus Ibrutinib 44,6 % versus 30,6 % (p = 0,04), bei Vorliegen von Mutationen waren die Werte mit 21,2 % versus 10 % deutlich niedriger (p = 0,15). Bezüglich des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens waren die Medianwerte nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 43 Monaten noch nicht erreicht. Die Unterschiede sind noch nicht signifikant, zeigen aber einen numerischen Vorteil für Zanubrutinib.

Alle relevanten Nebenwirkungen wie Vorhofflimmern, Diarrhö, Hypertonus, lokalisierbare Infektionen, Blutungen, Muskelspasmen und Pneumonien sowie Toxizitäten, die zum Absetzen der Therapie oder zum Tod führten, traten unter Zanubrutinib durchweg seltener auf als unter Ibrutinib. Auch nach Korrektur für die Exposition gegenüber dem jeweiligen Medikament war Zanubrutinib überlegen, was Raten an Vorhofflimmern/-flattern und Hypertonie anging (0,22 Fälle vs. 0,78 Fälle pro 100 Personenmonate bzw. 0,45 Fälle vs. 0,94 Fälle pro 100 Monate; jeweils p < 0,05). Trotz häufigerer Neutropenien unter Zanubrutinib wurden Infektionen vom Grad 3 oder höher hier seltener beobachtet.

In diesem bisher größten Head-to-head-Vergleich zweier BTK-Inhibitoren war Zanubrutinib der Erstgenerationssubstanz Ibrutinib hinsichtlich der Häufigkeit tiefer Remissionen überlegen, und zwar unabhängig vom Vorliegen von CXCR4-­Mutationen. Auch Sicherheit und Verträglichkeit fallen für den Inhibitor der nächsten Generation vorteilhaft aus, so Prof. Tam.

Kongressbericht: 2022 ASCO Annual Meeting