Hürde überwunden

Solide Tumoren machen die Mehrheit aller bösartigen Erkrankungen aus, aber die Aktivität von CAR-T-Zellen enttäuschte bei diesen Entitäten. T-Zell-Rezeptor(TCR)-Therapien eignen sich hier möglicherweise besser, da diese auch auf intrazelluläre Antigene abzielen. Afamitresgene-Autoleucel (Afami-cel) richtet sich gegen das melanomassoziierte Antigen A4 (MAGE-A4) im Kontext ausgewählter HLA-A*02-Allelvarianten. Forschende um Dr. Sandra P. D’Angelo am Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, untersuchten Effektivität und Sicherheit der autologen TCR-Therapie bei Patient:innen mit fortgeschrittenem Synovialsarkom (SS) und myxoidem rundzelligem Liposarkom (MRCLS).¹ 

In der investigativen Kohorte der einarmigen, nicht-randomisierten Phase-2-Studie SPEARHEAD-1 erhielten 44 Personen mit metastasiertem oder unresektablem SS und acht an MRCLS Erkrankte zwischen 16 und 75 Jahren eine Dosis Afami-cel nach Lymphodepletion. Alle waren HLA-A*02- sowie MAGE-A4-positiv und mit Anthrazyklin- oder Ifosfamidhaltigen Chemotherapien vorbehandelt. Die meisten befanden sich im Stadium IV, und sie hatten median drei vorherige Behandlungslinien erhalten. Der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtansprechrate (ORR), definiert als der Anteil der Personen mit komplettem oder partiellem Ansprechen.

Ermutigende Ergebnisse bei Synovialsarkom

Nach einem medianen Follow-up von 32,6 Monaten sprachen insgesamt 19 Personen (37 %; 95%-KI 24–51) auf die Behandlung an, davon zwei aus der Gruppe mit Liposarkom (25 %) und 17 Patient:innen mit Synovialsarkom (39 %). Bessere Ansprechraten wurden beim SS in folgenden Subgruppen beobachtet:

• Frauen 
• höhere MAGE-A4-Expression
• niedrigere Krankheitslast vor der Lymphodepletion 
• keine Bridgingtherapie 

Die Liposarkom-Kohorte war zu klein für eine aussagekräftige Subgruppenanalyse. Das Ansprechen hielt median 11,6 Monate (SS; 95%-KI 4,4–18,0) bzw. 4,2 Monate (MRCLS; 95%-KI 2,9–5,5) an. Das mediane OS der Gesamtkohorte betrug 15,4 Monate, in der Gruppe mit SS und bestätigter Response wurde es nicht erreicht. 60 % aller Behandelten waren nach einem Jahr noch am Leben. 

Alle 52 Patient:innen erlebten therapiebedingte Nebenwirkungen, wobei solche vom Grad 3 oder höher überwiegend auf Zytopenien entfielen: Lymphopenie (96 %), Neutropenie (85 %) und Leukopenie (81 %). Ein Zytokinfreisetzungssyndrom entwickelte sich bei 71 % median zwei Tage nach der Infusion. In den meisten Fällen war es vom Grad 1/2, nur bei einer Person erreichte es Grad 3. Behandlungsassoziierte Todesfälle oder Sekundärmalignome traten nicht auf.

Das Design der Studie definierte die Nullhypothese als eine ORR von 18 % oder weniger. Somit wird laut den Studienautor:innen der primäre Effektivitätsendpunkt erreicht. Auf Basis dieser Ergebnisse hat die FDA Afami-cel im August 2024 im beschleunigten Verfahren für geeignete vorbehandelte Erwachsene mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Synovialsarkom vorläufig zugelassen.²

Quellen:
1. D‘Angelo SP et al. Lancet 2024; 403: 1460–1471; DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00319-2
2. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-afamitresgene-autoleucel-unresectable-or-metastatic-synovial-sarcoma; abgerufen am 23.08.2024