Antikörper puscht Ibrutinib

MYD88 und der Chemokin-Rezeptor CXCR4 sind zwei Proteine, die bei 95–97 % bzw. 30–40 % aller Patienten mit M. Waldenström mutiert sind und das Ansprechen auf BTK-Inhibitoren beeinflussen. Während mutiertes MYD88 in den malignen Zellen von BTK ausgehende Überlebenssignale auslöst, vermittelt mutiertes CXCR4 nach Bindung seines Liganden CXCL12 eine Resistenz gegenüber BTK-Inhibitoren, indem der AKT- und der ERK-Signalweg aktiviert werden. Diese zellulären Stimuli werden noch dadurch potenziert, dass die Mutationen im CXCR4-Protein die Herunterregulierung des Rezeptors verhindern, die normalerweise auf die Bindung des Liganden folgt.

Ulocuplumab kann Sensitivität für Ibrutinib fördern

Solche Mutationen gehen mit hohen IgM-Serumtitern, symptomatischer Hyperviskosität und früherer Therapiepflichtigkeit der Erkrankung sowie verzögerten und weniger tiefen Remissionen und einem kürzeren progressionsfreien Überleben unter BTK-Inhibitoren einher. Umgekehrt können Waldenström-Zellen durch CXCR4-Antagonisten wie den monoklonalen IgG4-Antikörper Ulocuplumab gegenüber Ibrutinib sensibilisiert werden.

Ulocuplumab verhindert die Bindung zwischen CXCR4 und CXCL12 in verschiedenen, auch lymphoiden Zellmodellen und wurde bereits bei akuter myeloischer Leukämie und Multiplem Myelom klinisch evaluiert. Forscher um Professor Dr. ­Steven P. ­Treon, Dana Farber Cancer Institute, Boston, publizierten eine Phase-1-Studie, in der sie bislang 13 Patienten mit M. Waldenström untersuchten.

Die Teilnehmer waren symptomatisch und wiesen MYD88- und CXCR4-Mutationen auf. Neun von ihnen hatten noch keine Therapie für diese Erkrankung erhalten. Sie bekamen Ibrutinib in der Standarddosierung von 420 mg/d und sechsmal Ulocuplumab im Abstand von jeweils vier Wochen, wobei die Dosis des Antikörpers von 400 mg bis 1.600 mg umfassen konnte und auftitriert wurde.

Bei den zwölf bislang auswert­baren Patienten hatte sich zum Zeitpunkt des besten Ansprechens die mediane IgM-Serumkonzentration von 5,574 mg/dl auf 1,114 mg/dl reduziert. Der Anteil von Blasten im Knochenmark war den Forschern zufolge von 65 % auf 10 % zurückgegangen. Die Hämoglobin-Werte waren von median 10,1 g/dl auf 14,2 g/dl angestiegen. Jede dieser Veränderungen war hochsignifikant.

Alle Patienten sprachen gut an nach den modifizierten Kriterien gemäß des „6^th International Workshop on WM“. Ein Drittel hatte eine sehr gute partielle Remission, und zwar unter den niedrigeren Ulocuplumab-Dosierungen. Nach einem Follow-up von median 22,4 Monaten lag das geschätzte Zwei-Jahres-PFS bei 90 %. Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 2 oder höher umfassten Thrombozytopenien, Hautausschläge und Hautinfektionen, wobei diese Toxizitäten mit der Dosiseskalation von Ulocuplumab nicht zunahmen.

Die Studie belegt den Autoren zufolge, dass man einen CXCR4-Antagonisten problemlos mit Ibrutinib kombinieren kann und dass dies offenbar in einer hohen Wirksamkeit resultiert. Damit besteht eine Rationale für die weitere Entwicklung von CXCR4-­Antagonisten zur Behandlung von Patienten mit CXCR4-mutiertem M. Waldenström.

Quelle: Treon SP et al. Blood 2021; 138: 1535-1539; DOI: 10.1182/blood.2021012953