Attacke auf KRASG12C-Mutation
Therapiebedingte Nebenwirkungen aller Schweregrade erlitten 97,4 % der Patient:innen.
© iStock/ Mohammed Haneefa Nizamudeen
Rund 14 % aller NSCLC-Patient:innen tragen eine KRASG12C-Punktmutation. Vor Kurzem wurde Sotorasib zur Zweitlinientherapie zugelassen. Mit Adagrasib befindet sich eine weitere zielgerichtete Substanz in der Entwicklung, die selektiv und irreversibel an KRASG12C bindet und es in seinem inaktiven Zustand blockiert.
Der Wirkstoff ist in seinen pharmakokinetischen Eigenschaften auf eine lange Halbwertszeit von etwa 23 Stunden optimiert, berichtete Prof. Dr. Dr. Alexander Spira, Virginia Cancer Specialists Research Institute, Fairfax, und kann außerdem die Blut-Hirn-Schranke penetrieren. Nach positiven Ergebnissen einer Phase-1/1b-Studie wurde es in der Phase-1/2-Untersuchung KRYSTAL-1 in mehreren Kohorten als Monotherapie oder in Kombinationen bei verschiedenen KRASG12C-mutierten Tumorentitäten getestet. Der Referent präsentierte die ersten Daten einer Kohorte, in der 116 Teilnehmende mit NSCLC, die mit pla-tinhaltiger Chemotherapie und einem PD(-L)1-Inhibitor vorbehandelt waren, zweimal täglich 600 mg Adagrasib oral erhalten hatten. Endpunkte umfassten u.a. Ansprechrate, Dauer des Ansprechens, progressionsfreies und Gesamtüberleben.
Nach median 12,5 Monaten betrug die Ansprechrate 42,9 % (95%-KI 33,5–52,6 %) und die Krankheitskontrollrate 79,5 % (95%-KI 70,8–86,5 %). Prof. Spira bezifferte
- die mediane Dauer des Ansprechens mit 8,5 Monaten (95%-KI 6,2–13,8 Monate),
- das mediane PFS mit 6,5 Monaten (95%-KI 4,7–8,4) und
- das mediane OS mit 12,6 Monaten (95%-KI 9,2–19,2).
Auch bei ZNS-Metastasen wirksam
Prof. Dr. Joshua Sabari, Perlmutter Cancer Center, New York, stellte die Ergebnisse der 25 Patient:innen aus der Kohorte mit aktiven, unbehandelten Hirnmetastasen vor. Nach median 6,6 Monaten betrug die Ansprechrate für die 19 auswertbaren Personen 31,6 %, mit drei Komplettremissionen. Die Krankheitskontrollrate bezifferte der Referent mit 84,2 %. Die Liquor-Konzentration von Adagrasib war bei einigen wenigen auswertbaren Teilnehmenden hoch. Die mediane Dauer des intrakraniellen Ansprechens war noch nicht erreicht, das PFS betrug im Median 4,2 Monate.
Therapiebedingte Nebenwirkungen aller Schweregrade erlitten 97,4 % der Patient:innen, in 45,7 % der Fälle erreichten diese den Grad 3 oder höher. Am häufigsten registrierten die Studienautor:innen Durchfall (62,9 %), Übelkeit (62,1 %), Erbrechen (47,4 %), Müdigkeit (40,5 %), Erhöhungen der Leberenzyme ALT bzw. AST (27,6 % bzw. 25 %) sowie gesteigerte Blutkreatinin-Werte (25,9 %). Häufigste Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 umfassten Erhöhungen der Lipase (6 %) und Anämien (5,2 %). Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen benötigten 52 % der Betroffenen und bei 61 % wurde Adagrasib vorübergehend abgesetzt. 7 % brachen die Behandlung ab.
Die Substanz demonstriere laut Auffassung von Prof. Spira ein gut handhabbares Sicherheitsprofil, und die Wirksamkeit sei mit einer 1-Jahres-Überlebensrate von 51 % vielversprechend. Derzeit läuft die Phase-3-Studie KRYSTAL-12, in der vorbehandelte Personen randomisiert eine Adagrasib-Monotherapie oder Docetaxel erhalten. Außerdem prüfen Forschende den KRASG12C-Inhibitor auch bei anderen Tumorentitäten wie Kolon-, Pankreas-, Ovarial- und Endometriumkarzinom.
Kongressbericht: 2022 ASCO Annual Meeting
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Therapiebedingte Nebenwirkungen aller Schweregrade erlitten 97,4 % der Patient:innen.
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