CAR-T-Zelltherapie scheint beim Neuroblastom zu wirken

Bei dem häufigsten extrakraniellen soliden Tumor in der Kindheit, dem Neuroblastom, konnte eine auf das Antigen GD2 gerichtete CAR-T-Zelltherapie in einer Phase-1-Studie eine Ansprechrate von 79 % bewirken, berichtete Professor Dr. Franco Locatelli von der Universität Sapienza in Rom. An der Studie nahmen Patienten im Alter von 12 Monaten bis 25 Jahren teil, die an einem Neuroblastom mit hohem Risiko erkrankt waren. Alle hatten bereits eine Erstlinientherapie erhalten und galten entweder als nicht heilbar oder wiesen ein extrem hohes Rezidivrisiko auf. Zudem waren für sie keine anderen spezifischen Therapien verfügbar.

Das verwendete CAR-Konstrukt gehört zur dritten Generation, erklärte Prof. Locatelli: Es enthält neben dem Antigenrezeptor für das Disialogangliosid GD2 und einem Transmembrananteil intrazellulär zur optimalen Stimulation und Prolifereration der T-Zellen je eine CD28-, 4-1BB- und ζ–Domäne. Autologe CD3/CD28-positive T-Zellen der Patienten werden mithilfe eines retroviralen Vektors mit diesem CAR ausgestattet. In der Studie bekamen die Teilnehmer zunächst eine mittlere Dosis von 3 x 10⁶ CAR-T-Zellen/kgKG verabreicht. Für eine Dosisanpassung waren zwei niedrigere und zwei höheren Dosierungen vorgesehen. Fünf, vier und drei Tage vor der Infusion der Anti-GD2-CAR-T-Zellen erhielten die Patienten eine Konditionierung mit Cyclophosphamid und Fludarabin.

Viele Nebenwirkungen, jedoch „beherrschbar“

Die Therapie war „machbar“, die Toxizität „beherrschbar“, stellte Prof. Locatelli fest. Ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) entwickelten 17 der 19 behandelten Teilnehmer. Bei 15 Personen war es jedoch nur von Grad 1 oder 2. Jeweils ein Patient wies ein CRS von Grad 3 bzw. 4 auf. Neutropenien vom Schweregrad 3/4 hatten 17 von 19 Patienten, eine Neurotoxizität beobachteten die Forscher bislang nicht. Eine dosislimitierende Toxizität trat nicht auf, auch nicht unter der höchsten Dosis von 10,0 x 10⁶ CAR-T-Zellen/kgKG, die insgesamt zehn Menschen erhielten, betonte der Referent.

Die Anti-GD2-CAR-T-Zellen expandierten nach Infusion, was sich in den entsprechenden Anstiegen in den Zytokinspiegeln niederschlug. Die Teilnehmer konnten auch mehrere Infusionen erhalten. Dabei ließ sich jedes Mal wieder die Expansion der CAR-T-Zellen beobachten, ohne dass es zu einer Immunabwehr gekommen wäre.

15 von 19 Patienten (79 %) sprachen auf die Therapie an, sieben (ca. 37 %) komplett. Das mediane Gesamtüberleben betrug 6,87 Monate. 37,6 % der Erkrankten überlebten Prof. Locatelli zufolge zwei Jahre, die Überlebenskurve zeigte nach einem Jahr ein Plateau.

Mittlerweile ist eine Phase-1/2-Studie angelaufen, die sich nicht nur auf Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem GD2-positivem Neuroblastom beschränkt, sondern auch Menschen mit anderen GD2-positiven Tumorerkrankungen offensteht. Als Beispiel nannte Prof. Locatelli Personen mit rezidiviertem/refraktärem Osteosarkom oder Ewing-Sarkom, die auf individuelle Therapieversuche mit dem Anti-GD2-CAR-T-Zellprodukt bereits gut angesprochen haben.

Quelle: Locatelli Fet al. 7^th Immunotherapy of Cancer Conference Virtual