Her mit den Steroiden bei CAR-T-Zell-Toxizitäten

CAR-T-Zellen sind hocheffektiv, verursachen aber auch nicht zu vernachlässigende Toxizitäten. Die frühe Intervention mit Steroiden könnte deren Entwicklung zu höheren Schweregraden verhindern, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen, erläuterte Professor Dr. Max Topp vom Universitätsklinikum Würzburg.

Aufgrund der Daten der globalen Phase-1/2-Studie ZUMA-1 wurde das CAR-T-Zell-Produkt Axicabtagen Ciloleucel zur Behandlung von Patienten mit refraktären großzelligen B-Zell-Lymphomen, die bereits mindestens zwei systemische Therapien erhalten haben, zugelassen. In den Kohorten 1 und 2 wurde bei 11 % der Patienten ein Zytokin-Release-Syndrom und bei 32 % neurologische Ereignisse des Grades 3 oder höher registriert.

In einer nachträglich hinzugefügten Kohorte 4 sollten Sicherheitsaspekte beleuchtet werden. Dazu wurden bei den ersten niedriggradigen Anzeichen für diese Nebenwirkungen Kortikosteroide verabreicht, um die Entwicklung schwererer Ausprägungen zu verhindern, erläuterte Prof. Topp. Außerdem war in dieser Kohorte im Gegensatz zu den beiden anderen eine Bridging-Therapie vor der Verabreichung der CAR-T-Zellen erlaubt.

Behandelt wird bereits ab dem Grad 1

Die 41 Patienten, die bislang in Kohorte 4 eingeschlossen wurden, wiesen eine etwas geringere Tumorlast sowie geringere LDH-Werte auf als diejenigen in den Kohorten 1 und 2. Sie erhielten laut Protokoll Steroide bereits bei neurologischen Nebenwirkungen des Grades 1 und bei einem Zytokin-Release-Syndrom des Grades 1, das sich nach drei Tagen supportiver Maßnahmen nicht zurückgebildet hatte. Primärer Endpunkt waren Häufigkeit und Schweregrade dieser Nebenwirkungen; außerdem wurde die Wirksamkeit der Therapie kontrolliert.

Erwartungsgemäß, so Prof. Topp, erhielten mehr Patienten in Kohorte 4 Steroide (73 %) und den Interleukin-6-Rezeptor-Antikörper Tocilizumab (76 %) als in den Kohorten 1 und 2 (27 % bzw. 43 %). Die kumulative Steroiddosis war aber in Kohorte 4 deutlich geringer. Zudem traten hier deutlich weniger Zytokin-Release-Syndrome (2 % vs. 13 %) und Neurotoxizitäten des Grades 3 oder höher (17 % vs. 28 %) auf als in den beiden anderen Kohorten.

Die Gesamtansprechrate lag in Kohorte 4 bei 73 % mit 51 % Komplettremissionen; bei 54 % der Patienten konnte die Remission über mindestens sechs Monate aufrechterhalten werden. In den Kohorten 1 und 2 war das zum gleichen Zeitpunkt nach Therapie bei 44 % der Teilnehmer der Fall gewesen.

Aber wenn man statistisch für die initiale Tumorlast kontrollierte, war die Effektivität in beiden Populationen vergleichbar, betonte der Referent. Das Gleiche traf in einer exploratorischen Analyse auf die Dauer des Ansprechens zu (Kohorte 4: median 8,9 Monate; Kohorten 1/2: median 8,1 Monate) sowie auf das progressionsfreie Überleben und die Kinetik der CAR-T-Zellen. Biomarker, die mit neurologischen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht werden – z.B. Ferritin- und Interleukin-2-Konzentrationen – schienen in Kohorte 4 niedriger zu sein.

Nach median 8,7 Monaten Nachbeobachtungszeit sieht es damit nach Aussage des Experten aus, als ob man durch den frühen Steroideinsatz die Häufigkeit höhergradiger Zytokin-Release-Syndrome und neurologischer Toxizitäten reduzieren könnte, ohne die Effektivität der CAR-T-Zell-Therapie zu beeinträchtigen. Diese Feststellung stehe unter dem Vorbehalt, dass es sich um einen nicht-randomisierten Vergleich zweier Populationen unterschiedlicher Größe und mit unterschiedlichen initialen Charakteristika handelt. 

Quelle:
Topp M et al. ASH 2019; Abstract #243
ASH Annual Meeting 2019