Multiples Myelom: Nächste Generation von CAR-T-Zellen erzielt hohe Ansprechraten
Die T-Lymphozyten werden dem Patienten entnommen und mit chimären Antigenrezeptoren ausgestattet.
© iStock/Meletios Verras
Bei B-Zell-Lymphomen richten sich die meisten bisher untersuchten CAR-T-Zellen gegen das B-Zell-Antigen CD19. Sollen die Zellen gegen das multiple Myelom eingesetzt werden, eignet sich das B-Cell Maturation Antigen (BCMA) besonders gut. Diese Zielstruktur wird auch in dem Präparat JNJ-4528 genutzt. Um die Wirksamkeit zu erhöhen, trägt dieser chimäre Antigenrezeptor zwei BCMA-Bindungsstellen. Professor Dr. Deepu Madduri, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, stellte nun erste Resultate der US-amerikanischen Phase-1b-Studie CARTITUDE-1 vor, in der die Zellen getestet werden.
Die bislang behandelten 29 Patienten hatten zuvor im Median fünf Therapielinien erhalten, berichtete die Referentin. Darunter waren in allen Fällen Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren und Anti-CD38-Antikörper gewesen. 25 von ihnen waren gegen alle drei refraktär.
Ein Zytokin-Release-Syndrom wurde bei allen außer zwei Teilnehmern beobachtet, war aber lediglich bei einem Patienten vom Grad 3 und verlief bei einem weiteren letal. Neurotoxizitäten traten bei drei Personen auf und waren bei einem von ihnen vom Grad ≥ 3.
Bestes Ansprechen trat einen Monat nach Infusion auf
Alle Studienteilnehmer zeigten eine Reduktion des Paraproteins, die bei 24 komplett ausfiel. Die Rate an Komplettremissionen (CR) lag bei 69 %, von denen 66 % (n = 19) nach den Kriterien der IMWG stringent waren. Weitere 18 % der Patienten erreichten ein sehr gutes partielles Ansprechen. Das jeweils beste Ansprechen trat median einen Monat nach Infusion der CAR-T-Zellen ein.
Alle 17 auswertbaren Teilnehmer wiesen nach einem Monat keine minimale Resterkrankung auf (Sensitivität von mind. 10–4). Nach median sechs Monaten waren 27 der 29 Patienten progressionsfrei am Leben. Lediglich einer hatte nach gut vier Monaten einen Progress und einer war in stringenter CR an einem Zytokin-Release-Syndrom gestorben.
FDA erteilte kürzlich eine „Breakthrough-Designation“
CARTITUDE-1 hat bereits Patienten für den Phase-2-Teil rekrutiert und weitere Phase-2/3-Studien wurden initiiert, so Prof. Madduri. Überdies habe JNJ-4528 soeben eine „Breakthrough-Designation“ der FDA für die Indikation rezidivertes/refraktäres Myelom erhalten.
Bei BCMA- ebenso wie bei CD19-gerichteten Therapien können Resistenzen auftreten, die auf ein „antigen-escape“-Phänomen zurückgehen: Die malignen Zellen exprimieren das betreffende Ziel-Antigen nicht mehr und können daher von den CAR-T-Zellen nicht mehr erkannt werden. Chinesische Wissenschaftler haben deshalb CAR-T-Zellen der nächsten Generation entwickelt, bei denen der chimäre Antigenrezeptor Bindungsstellen für BCMA ebenso wie für CD38 trägt. In ihrer Phase-1-Studie, die von Dr. Heng Mei, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, vorgestellt wurde, waren unter den 22 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom auch neun mit einer besonders schwierig zu behandelnden extramedullären Manifestation der Erkrankung.
Gut 90 % erreichen MRD-Negativität
36 Wochen nach der Behandlung, die in einem Dosisfindungsdesign mit steigenden Dosierungen der Zellen erfolgte, waren 18 Patienten (90,9 %) MRD-negativ, zwölf (54,5 %) hatten eine stringente CR und sieben (31,8 %) eine sehr gute partielle Remission. Bemerkenswerterweise war bei acht der neun Patienten mit extramedullärer Erkrankung in der Bildgebung kein Tumor mehr zu erkennen. 17 der 22 Patienten sind sieben Monate nach der Behandlung noch in Remission, sagte Dr. Mei. Die Therapie war gut verträglich: Zwar wurde bei 20 Teilnehmern ein Zytokin-Release-Syndrom beobachtet, aber es bedurfte nur bei sechs von ihnen einer Behandlung. Schwere neurologische Nebenwirkungen traten nicht auf.
Diese bivalente CAR-T-Zell-Therapie scheint also bei schwierig zu behandelnden Myelompatienten eine lang anhaltende Wirkung zu haben. Die Studienteilnehmer sollen für mindestens zwei Jahre nachbeobachtet werden und Phase-2-Studien in China ebenso wie in den USA sind bereits geplant, informierte Dr. Mei.
Quelle: Madduri D et al. ASH 2019; Abstract #577 Li C et al. ASH 2019; Abstract #930
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Die T-Lymphozyten werden dem Patienten entnommen und mit chimären Antigenrezeptoren ausgestattet.
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