Durchbruch bei der Therapie der Mukoviszidose?
Die medikamentöse Dreierkombination könnte 90 % der Betroffenen helfen.
© iStock/Dr_Microbe
Vor 30 Jahren identifizierten Wissenschaftler das CFTR*-Gen, das für die autosomal-rezessiv vererbte Mukoviszidose verantwortlich ist. Am häufigsten liegt der Krankheit eine Veränderung im Codon 508, die F508del-Mutation, zugrunde. Etwa neun von zehn Betroffenen weisen mindestens ein Allel mit diesem Defekt auf, erklären Professor Dr. Harry G. M. Heijerman von der Abteilung für Pulmonologie am University Medical Center Utrecht und Kollegen. Beinahe 50 % der Patienten sind homozygote Träger.
Aktuell zielen die meisten Therapien darauf ab, die CFTR-Dysfunktion zu korrigieren. Allerdings lässt sie sich selbst mit einer Kombination aus den verfügbaren CFTR-Modulatoren nur partiell beheben. Bewährt hat sich z.B. das Duo Tezacaftor und Ivacaftor. Nun gibt es mit Elexacaftor einen Vertreter der nächsten Generation, der in vitro die CFTR-Aktivität steigerte und die Konzentration an reifem CFTR-Protein erhöhte. Im Trio mit den beiden anderen bot er in Phase-2-Studien vielversprechende Ergebnisse.
Mukoviszidose modulieren
Derzeit existieren bei den Modulatoren der Mukoviszidose zwei Gruppen von Medikamenten:
- Potentiatoren wie Ivacaftor verbessern die Funktion des vorhandenen CFTR-Kanals.
- Korrektoren wie Elexacaftor bessern die Stabilität von CFTR-Proteinen und deren Transport bis zur Zellmembran.
Zwei aktuelle Studien haben Elexacaftor untersucht. Das Team um Prof. Heijerman verglich bei homozygoter Deletionsmutation die Dreierkombi aus Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor mit der Zweierkombi aus Tezacaftor und Ivacaftor. 107 Patienten in 44 Zentren nahmen daran teil, randomisiert erhielten 55 die neue Dreifachtherapie, 52 die Zweifachbehandlung.
Nach vier Wochen hatte sich unter dem Triple die exspiratorische Einsekundenkapazität (FEV1) wesentlich stärker verbessert als unter der dualen Medikation, mit einem Unterschied von zehn Prozentpunkten. Außerdem fand sich unter dem Trio eine deutlich niedrigere Chloridkonzentration im Schweiß.
63 % weniger Exazerbationen nach zwei Jahren
Die gute Wirkung scheint anzuhalten, wie Ergebnisse einer weiteren Untersuchung nahelegen: Dr. Peter Middleton vom Department of Respiratory and Sleep Medicine am Westmead Institute for Medical Research der University of Sydney und seine Kollegen testeten die gleiche Dreierkombi bei 403 Patienten mit heterozygoter Deletion und einer Minimal-Functions-Mutation gegen Placebo. Nach 24 Wochen lag der prozentuale Anteil der vorhergesagten FEV1 unter den Verumpräparaten signifikant um rund 14 Punkte höher. Darüber hinaus gab es deutlich weniger Exazerbationen der Mukoviszidose (-63 %) und die Therapie reduzierte den Chloridanteil im Schweiß signifikant stärker. In beiden Studien waren die Nebenwirkungen von Elexacaftor meist leicht oder mäßig, nur zwei Patienten aus der Langzeituntersuchung brachen ihretwegen die Therapie ab. Insgesamt schätzten Kranke, die Elexacaftor erhielten, ihre Atemwegsbeschwerden als wesentlich geringer ein als die Kontrollgruppen.Kausale Therapie fehlt nach wie vor
Damit kann vielleicht erstmals der Mehrzahl der Mukoviszidose-Betroffenen sicher und wirksam geholfen werden, meint Dr. S. Francis Collins von den National Institutes of Health in Bethesda. Es bleibt aber noch viel zu tun: Denn alle bislang verfügbaren Substanzen modulieren zwar die Funktion des fehlerhaften Proteins – eine echte kausale Therapie, die am defekten Gen angreift, lässt aber auf sich warten.* Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
Quellen:
Heijerman HGM et al. Lancet 2019; DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32597-8
Middelton PG et al. N Engl J Med 2019; 381: 1809-1819; DOI: 10.1056/NEJMoa1908639
Collins FS. N Engl J Med 2019: 1863-1865; DOI: 10.1056/NEJMe1911602
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Die medikamentöse Dreierkombination könnte 90 % der Betroffenen helfen.
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