Gegen SLAMF7 gerichtete CAR-T-Zellen in Pilotstudie wirksam
Eine Pilotstudie liefert neue Erkenntnisse in der Multiplen Myelom-Therapie mit CAR-T-Zellen.
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Die bisher zur Behandlung des Multiplen Myeloms zugelassenen BCMA-CAR-T-Zell-Präparate sind oftmals nicht kurativ. Ursachen für Rezidive umfassen die Herunterregulierung des Zielantigens, dessen völligen Verlust oder Änderungen der Konformation. Darüber hinaus gibt es mittlerweile Daten, wonach genomische Veränderungen von BCMA und auch GPRC5D mit einer Zunahme der Kopienzahl von Genen für andere relevante Antigene wie SLAMF7 einhergehen. SLAMF7 wird durch Elotuzumab erkannt und ist auch nach Gabe des Antikörpers weiterhin in hohen Konzentrationen auf der Oberfläche der Myelomzellen zu finden. Ebenso wird SLAMF7 auf inhibitorischen Bystander-Zellen in der Myelom-Nische exprimiert, wodurch es zu einem attraktiven Ziel auch für entsprechend programmierte CAR-T-Zellen wird, so PD Dr. Sophia Danhof, Universitätsklinikum Würzburg.
Im Rahmen eines europäischen Konsortiums konstruierten die Forschenden einen CAR, dessen Antigenerkennungsdomäne sich von derjenigen von Elotuzumab ableitet. Dr. Danhof berichtete über CARAMBA-01, die erste klinische Studie mit dem neuen Präparat, das zentral beim Roten Kreuz in Frankfurt hergestellt wurde.
Die Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion der bearbeiteten Zellen betrug 16 Tage. Bislang wurden in drei europäischen Zentren neun Patient:innen mit den CAR-T-Zellen in Konzentrationen zwischen 3 x 104–3 x 105 Zellen/kgKG behandelt.
Eingeschlossene Patient:innen
Die Erkrankten hatten die Diagnose ihres Myeloms vor etwas über acht Jahren erhalten und waren median mit sieben (maximal zwölf) Therapien vorbehandelt.
Alle Teilnehmenden erlitten eine transiente Neutropenie vom mindestens Grad 3, die keine schweren Infektionen verursachte und durch die vorangegangene lymphodepletierende Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid bedingt war. Anämie und Thrombozytopenie höherer Schweregrade traten bei jeweils einer Person auf. Drei Erkrankte entwickelten ein CRS vom Grad 1. Ein Fall von neurologischen Komplikationen vom Grad 3 war vermutlich durch eine Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke bedingt und nach Gabe einer Dosis Tocilizumab reversibel.
Ein guter Ansatz
Drei der stark vorbehandelten Patient:innen wiesen Anzeichen einer Stabilisierung der Erkrankung auf, darunter eine 65-jährige Frau mit zwölf Vortherapien, die die niedrigste Dosis an CAR-T-Zellen erhalten hatte; diese zeigten jedoch eine starke In-vivo-Expansion und führten z.B. zu einem beeindruckenden Abfall des M-Proteins.
Die CARAMBA-01-Studie belegt, dass der Angriff auf das SLAMF7-Antigen mit CAR-T-Zellen prinzipiell möglich und sinnvoll ist. Der Ansatz sei zumindest mit den hier untersuchten Dosierungen der Zellen sicher, so Dr. Danhof. Geplant sind weitere Dosissteigerungen und Ansätze wie CAR-T-Zellen, die SLAMF7 und BCMA gleichzeitig erkennen.
Quelle:
Danhof S. et al. 6th European CAR T-cell Meeting; BA1-1: Safety and Feasibility of SLAMF7 CAR-T Cells in Multiple Myeloma
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