CAR-T-Zellen an- und ausschalten: Neues Konstrukt bei AML-Patienten getestet
Es gibt immer mehr Behandlungsoptionen für Menschen mit AML.
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Zwar stehen immer mehr Behandlungsoptionen für Menschen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) zur Verfügung. Allerdings sind rezidivierte/refraktäre Patienten noch immer schwierig zu therapieren. Median leben sie nur sechs Monate, wobei sich das Outcome ab 60 Jahren nochmals verschlechtert, berichtete Professor Dr. Gerhard Ehninger vom Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden. Es besteht ein hoher Bedarf an neuen Strategien, der unter anderem mit CAR-T-Zellen gedeckt werden könnte.
Bisher fehlen spezifische Leukämie-Zielantigene
Bisher verläuft die Entwicklung aber schleppend und es existieren nur wenige Daten zu Effektivität und Sicherheit. Dies habe verschiedene Gründe: Zum einen sei die Herstellung der Konstrukte gerade in rezidivierten/refraktären Personen oftmals schwieriger als in solchen mit anderen Erkrankungen, sagte der Onkologe, und Expansion sowie Persistenz der CAR-T-Zellen seien limitiert. Zum anderen fehle es nach wie vor an spezifischen Leukämie-Zielantigenen.
In den vergangenen Jahren wurden verschiedene Targets untersucht, darunter CD123. Es wird von rund 80 % der AML-Zellen exprimiert, allerdings ist es auch in hämatopoetischen Vorläuferzellen und bestimmten Endothelzellen zu finden. Man müsse also ein flexibles System etablieren, das schnell an- und ausschaltbar sei, erläuterte Prof. Ehninger. Möglich sei dies mithilfe eines neuen Produkts, UniCAR02-T-CD123, das eine kostimulatorische Domäne (CD28) enthält. Nach Hinzugabe eines kleinen Proteins mit hoher Affinität gegenüber CD123 wird der UniCAR aktiviert. Erste Daten demonstrieren, dass die Effektivität des Konstrukts der von konventionellen CAR-T-Zellen ähnelt, es sich aber gleichzeitig schnell an- und ausschalten lässt. Dank dieses Mechanismus können Toxizitäten vorgebeugt und die Persistenz der CAR-T-Zellen erhöht werden.
In einer Phase-1a-Studie wurde UniCAR in Kombination mit seinem Aktivator TM123 bei bisher fünf Patienten geprüft. Die Autoren schlossen eine Person von der Effektivitätsanalyse aus. Alle Erkrankten waren zwischen 54 Jahren und 80 Jahren alt und stark vorbehandelt. Ein Teilnehmer erreichte ein partielles und zwei ein komplettes Ansprechen mit unvollständiger hämatologischer Erholung. Bei einem weiteren Teilnehmer beobachteten die Forscher eine 50%ige Reduktion der leukämischen Blasten. Vier Patienten entwickelten ein Zytokinfreisetzungssyndrom vom Schweregrad 1. Zudem erholten sich die Neutrophilen und Thrombozyten bei allen schnell. Der Teilnehmer mit partiellem Ansprechen wies stabile Thrombozytenlevel auf. Die Daten liefern Evidenz für die verbesserte Verträglichkeit von steuerbaren CAR-T-Zellen, schlussfolgerte Prof. Ehninger.
Quelle: Ehninger G. 3rd European CAR T-Cell Meeting (virtual); Session II
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