Hindernisse überwinden: Welche Therapien die Effizienz von CAR-T-Zellen erhöhen können
Wie lässt sich die Effektivität von CAR-T-Zellen steigern?
© iStock/Meletios Verras
Die Therapie mit CAR-T-Zellen ist in zwar oftmals hocheffektiv, dennoch gibt es einige Hindernisse, die die Wirksamkeit verringern können, erläuterte Professor Dr. Stan Riddell, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle.1 Einer davon sei der Antigen-Escape. Der Immunologe verdeutlichte dies anhand einer Studie, in der an einem Multiplen Myelom Erkrankte eine Behandlung mit gegen BCMA* gerichteten CAR-T-Zellen erhalten hatten. Die objektive Ansprechrate betrug 85 % und das progressionsfreie Überleben (PFS) 11,8 Monate.2 Allerdings erreichte die PFS-Kurve kein Plateau, was darauf hindeute, dass die Krebszellen der Therapie entkommen, so der Experte. Dies könne u.a. am suboptimalen CAR-T-Design, der Tumormikroumgebung und der unterschiedlichen Dichte von BCMA liegen.
Neue Studie mit anderem CAR-T-Zell-Konstrukt
Prof. Riddell und sein Team starteten eine Untersuchung mit einem anderen BCMA-CAR-T-Zell-Konstrukt, um die Hintergründe genauer zu untersuchen.3 Die Forscher beobachteten in ihrem Patientenkollektiv, dass nach 28 Tagen fast alle keine Plasmazellen im Knochenmark mehr aufwiesen. Dies deute auf eine hohe Effektivität der Behandlung hin. Dennoch erlitten zahlreiche Teilnehmer einen Rückfall.
Gamma-Sekretase-Hemmung erhöht BCMA-Expression
Die Wissenschaftler untersuchten daher die Zellen der Patienten bei den ersten Zeichen eines Rezidivs und sahen, dass die BCMA-Expression stark variierte: Zum Zeitpunkt des Rückfalls gab es weniger BCMA-positive Plasmazellen und die Antikörperbindekapazität fiel geringer aus als vor der CAR-T-Zell-Infusion. Nach ein paar Monaten erhöhte sich die Expression des Oberflächenrezeptors wieder, so Prof. Riddell. Er verwies in diesem Zusammenhang auf das Enzym Gamma-Sekretase, das BCMA schneidet und dadurch ein lösliches Protein freisetzt, was u.a. die Bindung von CAR-T-Zellen verhindert. Wird dieses Enzym inhibiert, kommt es zu einer erhöhten BCMA-Expression auf Myelomzellen. Das wiederum verbessert die Erkennung durch CAR-T-Zellen.
Die Forscher wollten nun prüfen, ob sich dieser Mechanismus auch in rezidivierten/refraktären Myelom-Patienten umsetzen lässt. Sie behandelten Betroffene mit CAR-T-Zellen und einem Gamma-Sekretase-Inhibitor. Die BCMA-Expression erhöhte sich nach der Enzymgabe und die Oberflächendichte des Rezeptors stieg im Median um das 20-Fache. Bisher wurden sechs Patienten ausgewertet, die alle auf die Behandlung ansprachen.4
Prof. Riddell ging weiterhin auf die Möglichkeit ein, CAR-T-Zellen für solide Tumoren zu nutzen. Interessant fand er in diesem Zusammenhang das Molekül ROR1**, ein Transmembran-Tyrosinkinaserezeptor, den viele Krebszellen überexprimieren. In einer Phase-1-Studie erhielten Patienten mit refraktärem ROR1-positivem Lungenkrebs, triple-negativen Mammakarzinom oder einer hämatologischen Erkrankung eine Infusion mit ROR-CAR-T-Zellen. Leider fielen die Ergebnisse hinsichtlich der Ansprechraten für Personen mit soliden Tumoren eher ernüchternd aus.
Wie der Experte betonte, proliferierten die ROR-CAR-T-Zellen nicht bei allen Teilnehmern bzw. sie hatten ihre Funktion verloren. Mithilfe eines Lungenkrebs-Mausmodells entwickelten die Forscher eine Strategie, um dies zu umgehen.
Lymphodepletion fördert die Infiltration
Sie applizierten dazu vor der Infusion Oxaliplatin und Cyclophosphamid. Dadurch konnten die CAR-T-Zellen die Tumoren der Tiere besser infiltrieren und die Karzinome gingen zurück. Diese Strategie könne sich dazu eignen, die Effektivität von CAR-T-Zellen in soliden Krebsarten zu steigern, sagte Prof. Riddell. Man müsse nun Regime entwickeln, die eine ausreichende Lymphodepletion in Patienten sicherstellen, um die Infiltration zu erhöhen.
* B-Zell-Reifungsantigen
** Receptor Tyrosine Kinase Like Orphan Receptor 1
Quellen:
1. Riddell S. 3rd European CAR T-Cell Meeting (virtual); Keynote Lecture 1
2. Raje N et al. N Engl J Med 2019; 380: 1726-1737; DOI: 10.1056/NEJMoa1817226
3. Green D et al. Blood 2019; 134: 1856; DOI: 10.1182/blood-2019-129582
4. Cowan AJ et al. Blood 2019; 134: 204; DOI: 10.1182/blood-2019-129405
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