Pädiatrische B-ALL: CATCAR weisen geringere CD19-Affinität auf

Die Tisagenlecleucel-Therapie von Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) scheint auch langfristig wirksam zu sein. Dafür sprechen die Ergebnisse des ausgedehnten Follow-ups der ELIANA-­Studie. 82 % der jungen Patienten erreichten ein (in-)komplettes Ansprechen. Nach zwölf Monaten waren 57 % rezidivfrei.¹ Wie Dr. Sara­ Ghorashian­, UCL London, berichtete, fiel die Wirkung im Praxisalltag teilweise noch besser aus. So reichen die Raten der (in-)kompletten Remission aus drei verschiedenen Real-World-Studien von 85 % bis 95 % und die des Gesamtüberlebens nach einem Jahr von 72 % bis 86 %. 

Doch dem stehen Nebenwirkungen und Rezidive gegenüber: Schwere Toxizitäten wie Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS) oder Zytopenien traten je nach Kohorte in 19 % bis 41 % bzw. in 28 % bis 54 % der Fälle auf. Die Kollegin erklärte, dass im Alltag in letzter Zeit weniger unerwünschte Ereignisse auftreten würden. Sie vermutet, dass dies auf die häufig vorangegangene Bridging-Therapie und eine dadurch niedrigere Krankheitslast zurückzuführen sei. Rund 40 % der Erkrankten erlitten den Real-World-Daten zufolge ein CD19-negatives Rezidiv, damit weniger als in ELIANA­.

Es stelle sich nun die Frage, wie man die Funktionalität der CAR-T-Zellen erhöhen und Toxizitäten verringern könne, so Dr. Ghorashian. Die Expertin präsentierte in diesem Zusammenhang ein neues Produkt namens „CATCAR“. Dieses ist im Gegensatz zum monoklonalen Antikörper FMC63, der üblicherweise in CART19-Konstrukten verwendet wird, um das 40-Fache weniger affin gegenüber CD19. Forscher erreichten damit eine verbesserte CAR-T-Zell-Proliferation sowohl in vitro als auch in vivo. Das ermutigte sie schließlich, die klinische Studie CARPALL zu starten. Darin schlossen sie und ihre Kollegen 17 pädiatrische Patienten mit rezidivierter/refraktärer ALL ein, von denen sie 14 mit dem neuen Produkt behandelten.² Fünf Erkrankte erreichten eine anhaltende MRD-negative Komplettremission und benötigten keine weitere Therapie. Zwei Teilnehmer sprachen nicht an. Ein weiterer erlitt ein CD19-positives und fünf ein CD19-negatives Rezidiv. Das ereignisfreie Überleben nach zwölf Monaten betrug 54 % und ähnelte damit den Daten der ELIANA-Studie, berichtete die Expertin. 

Die Patienten vertrugen allerdings die CATCARs besser: Keiner entwickelte ein CRS vom Grad 3–4 und nur einer litt unter einer Neurotoxizität derselben Schwere. Letztere schrieben die Wissenschaftler aber nicht der Behandlung zu. Dr. Ghorashian­ betonte, dass sich die CAR-T-Zellen zum Zeitpunkt des letzten Follow-up-Termins noch im peripheren Blut der Teilnehmer befanden. 

Die CATCARs wiesen zwar ein günstigeres Sicherheitsprofil auf als andere CAR-T-Zellen, allerdings wollten sich die Forscher mit den fünf CD19-negativen Rezidiven nicht zufrieden geben. Sie nutzten daher einen dualen Ansatz aus CATCARs und einem gegen CD22 gerichteten Konstrukt. Die Ergebnisse seien vorläufig und bisher wurde nur ein einziger Patient mit dem neuen Produkt behandelt – dennoch resümierte die Expertin, dass die Strategie Antigen-Escape verhindern könne. Sie forderte, weitere Anstrengungen zu unternehmen, um die Behandlung mit CAR-T-Zellen für pädiatrische ALL-Erkrankte zu optimieren. Nach wie vor würden zudem Fragen offen bleiben, zum Beispiel die nach der Rolle einer Stammzelltransplantation in diesem Setting sowie der optimalen Staffelung weiterer Therapien wie der mit Blinatumumab.

1. Grupp S et al. Blood 2018; 132: 895; DOI: 10.1182/blood-2018-99-112599
2. Ghorashian S et al. Nat Med 2019; 25: 1408-1414; DOI: 10.1038/s41591-019-0549-5

Kongressbericht: Ghorashian S. 3rd European CAR T-Cell Meeting (virtual); Session IV