Genetische Alterationen mit den richtigen Instrumenten auswerten

Von der Analyse molekularer Tumoreigenschaften erhofft man sich eine maßgeschneiderte Therapie für Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen. Ziel der SAFIR02-Breast-Studie war die Evaluation des klinischen Nutzens des Molecular Profilings bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, erklärte Prof. Dr. Fabrice André, Institut Gustave Roussy, Villejuif. In die Studie wurden 1.462 Patientinnen mit meta­stasiertem HER2- Mammakarzinom eingeschlossen, im Fall eines ursprünglich HR+ Tumors mit endokriner Resistenz und nach maximal einer Chemotherapielinie.¹

Anpassung der laufenden Therapie auf Basis von NGS-Informationen

Von allen Teilnehmerinnen wurde eine Gewebeprobe der Metastase oder eine Blutprobe mit zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) mittels Next Generation Sequen­cing (NGS) und Single-Nucleotide-Polymorphism(SNP)-Array analysiert. Die Frauen erhielten dann eine Induktionschemotherapie. Kam es nach 6–8 Zyklen nicht zu einem Progress, erhielten diejenigen mit einer therapeutisch angreifbaren genetischen Alteration in 2:1 Randomisierung:

• eine molekularbasierte, zielgerichtete Therapie oder eine Erhaltungs-Chemotherapie (SAFIR02-Breast-Targeted),
• bei einer PIK3CA-Mutation Alpelisib + Fulvestrant oder eine Erhaltungs-Chemotherapie (SAFIR-PI3K).

Patientinnen ohne therapeutisch relevante Alteration wurden in 2:1-Randomisierung entweder mit einer Immuntherapie mit Durvalumab oder mit einer Erhaltungs-Chemotherapie behandelt (SAFIR02-Breast-Immuno). Die nun vorgestellten Daten stammten aus einer gepoolten Analyse der SAFIR02-Breast-Targeted und der SAFIR02-PI3K-Studie.

238 Patientinnen erhielten entweder eine auf die genomischen Alterationen des Tumors abgestimmte zielgerichtete Behandlung (n = 157) oder weiter die Chemotherapie (n = 81). Betrachtete man alle 157 Betroffenen mit genomischer Alteration, so war das mediane PFS mit 5,5 Monaten mit einer zielgerichteten Behandlung zwar deutlich besser als unter Chemotherapie (2,9 Monate; HR 0,77; 95%-KI 0,56–1,06), die statistische Signifikanz wurde aber verfehlt (p = 0,109).

In der Gruppe der 115 Patientinnen mit einer Mutation mit hoher Wahrscheinlichkeit für eine therapeutische Relevanz (ESCAT I/II) aber war die Verbesserung des PFS von 2,8 Monaten unter Chemotherapie auf 9,1 Monate durch die zielgerichtete Behandlung auch statistisch signifikant (HR 0,41; 90%-KI 0,27–0,61; p < 0,001). Zu beachten sei hier jedoch, dass 60 der 115 Teilnehmerinnen Olaparib erhielten, wie Prof. Dr. Hope Rugo, University of California, San Francisco, in ihrem Kommentar zur Studie betonte. Die SNP-Diagnostik zeigte, dass bei mit CDK4/6-Inhibitoren behandelten Patientinnen häufig CDK4-Amplifikationen auftraten und eine Defizienz der homologen Rekombination (HRD) bei mit Olaparib behandelten Patientinnen mit einem längeren PFS assoziiert war.

Hoher Stellenwert der ESCAT-Klassifikation

Diese französische Untersuchung zählt zu einer der ersten, in der man eine personalisierte Therapie basierend auf identifizierten genomischen Veränderungen prospektiv randomisiert untersucht hat. Die Ergebnisse verdeutlichen die hohe Relevanz der Interpretation der detektierten genomischen Alterationen durch eine validierte Klassifizierung wie die ESCAT-Skala² der ESMO, betonte Prof. André. Generell verbessere die molekulare Präzisionsmedizin das Outcome der Patienten nur dann, wenn die genomischen Informationen mit den richtigen Instrumenten ausgewertet würden.

Quellen:
1. André F et al. SABCS 2021; Abstract GS10-01
2. Mateo J et al. Ann Oncol 2018; 29: 1895-1902
2021 San Antonio Breast Cancer Symposium