Lichtblick bei schlechter Prognose
Der Verlust von PTEN führt zur unkontrollierten Proliferation der Tumorzellen und bestimmt somit die Aggressivität des Prostatakarzinoms.
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Das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC) wird üblicherweise mit einer Androgen-Deprivationstherapie behandelt. Dagegen entwickelt sich mit der Zeit unweigerlich eine Resistenz, die im Fall des Androgensynthese-Inhibitors Abirateron durch die Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs bedingt ist.
Dieser Mechanismus wird noch verstärkt, wenn der Tumorsuppressor PTEN verloren gegangen ist, wie das in beinahe der Hälfte dieser Tumoren der Fall ist. In der Phase-3-Studie IPATential150 wurde deshalb eine Kombination von Abirateron mit dem AKT-Inhibitor Ipatasertib untersucht (s. Kasten). In einer Phase-2-Studie hatte das Regime bereits das progressionsfreie Überleben verlängert, wie Wissenschaftler um Professor Dr. Christoph Sweeney vom Dana Faber Cancer Institute in Boston schreiben.
Studiendesign IPATential150
An insgesamt 200 Zentren in 26 Ländern wurden 1101 Männer mit mCRPC randomisiert. Sie erhielten entweder Abirateron (1000 mg/d) und Prednisolon (zweimal 5 mg/d) allein oder in Kombination mit Ipatasertib (400 mg/d). Die Behandlung wurde doppelblind bis zur Progression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten fortgeführt. Die Forscher stratifizierten die Patienten unter anderem nach dem PTEN-Status des Tumors, den sie immunhistochemisch bestimmten. Ko-primäre Endpunkte bildeten das progressionsfreie Überleben zum einen im Gesamtkollektiv, zum anderen bei den Patienten mit PTEN-Verlust, was auf 47 % aller Teilnehmer zutraf.
Signifikanzniveau in der ITT-Gruppe nicht erreicht
Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 19 Monaten war in der PTEN-negativen Subgruppe unter dem Ipatasertib-Regime das mediane radiologische progressionsfreie Überleben mit 18,5 Monaten versus 16,5 Monate signifikant überlegen (Hazard Ratio [HR] 0,77; p = 0,034). In der Gesamtpopulation fiel der Unterschied mit median 19,2 Monaten versus 16,6 Monate hingegen nicht signifikant aus (HR 0,84; p = 0,043). Dies lag daran, dass die Forscher als Signifikanzniveau vorab einen α-Wert von 0,01 festgelegt hatten. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher kamen im Prüfarm deutlich öfter vor mit 70 % vs. 39 % im Kontrollarm. Sie führten in 21 % vs. 5 % der Fälle zu einem Abbruch der Therapie. Am häufigsten kam es unter dem Ipatasertib-Regime zu Hautausschlägen (16 %), erhöhten Aminotransferasen (16 %), Hyperglykämien (14 %) und Diarrhöen (10 %), im Kontrollarm hingegen zu erhöhten Spiegeln von Leberenzymen (7 %). In beiden Gruppen starben jeweils zwei Patienten mutmaßlich therapiebedingt: im Prüfarm aufgrund einer Hyperglykämie bzw. einer chemischen Pneumonitis, im Kontrollarm durch einen akuten Myokardinfarkt bzw. eine Infektion der unteren Atemwege. Insgesamt lässt sich also kein Nutzen der Ipatasertib-Zugabe feststellen, schreiben die Autoren. Aber die große Gruppe der Patienten mit mCRPC und fehlendem funktionellem PTEN, die eine schlechte Prognose haben, profitieren offenbar mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben von der zusätzlichen Therapie mit dem AKT-Inhibitor.Quelle: Sweeney C et al. Lancet 2021; 398: 131-142; DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00580-8
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Der Verlust von PTEN führt zur unkontrollierten Proliferation der Tumorzellen und bestimmt somit die Aggressivität des Prostatakarzinoms.
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