Neues zur Therapie und Mikrobiomforschung
Bisher stehen keine Breitspektrumantibiotika zur Verfügung, die das Darmmikrobiom weniger belasten als andere.
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Therapie der GvHD
Eine akute Graft-versus-Host-Erkrankung betrifft etwa die Hälfte aller Personen, die eine allogene Blutstammzelltransplantation erhalten, erinnerte Professor Dr. Robert Zeiser von der Albert-Ludwigs-Universität und dem Universitätsklinikum Freiburg. Die Mortalitätsrate bleibt sehr hoch. Bei Ansprechen auf systemische Steroide leben nach zwei Jahren noch 36 % der Betroffenen, bei Nichtansprechen 17 %. Eine neue Option bieten JAK-Inhibitoren. Weitere Wirkstoffe wie Inhibitoren von PI3K, MEK, Aurora A, ROCK1 und CDK2 befinden sich zurzeit in der präklinischen Testung.
Prof. Zeiser präsentierte die Ergebnisse der Phase-3-Studien REACH 2 und 3 zum Einsatz von JAK-Inhibitoren. In REACH 2 erhielten Patienten mit steroidrefraktärer, akuter GvHD entweder Ruxolitinib oder eine derzeit beste verfügbare Therapie.1 Die Gesamtansprechrate nach 28 Tagen betrug 62 % im Prüfarm und 39 % in der Kontrolle (p < 0,001). Zudem sprachen mit 34 % vs. 19 % mehr Teilnehmer komplett auf die Behandlung an. Das mediane Überleben ohne Therapieversagen war mit fünf Monaten vs. einem Monat unter der Prüfsubstanz länger (HR 0,46) und das Sicherheitsprofil wie erwartet, so Prof. Zeiser.
Auch für die Behandlung einer chronischen GvHD eignet sich Ruxolitinib den Daten der REACH-3-Studie zufolge.2 Darin wurden Betroffene ebenfalls der Therapie mit dem JAK-Inhibitor bzw. der besten verfügbaren Behandlung zugeordnet. Nach 24 Wochen sprachen 49 % vs. 26 % der Erkrankten an. „Auch hier war das failure-free-survival signifikant höher und die Nebenwirkungen fielen wie erwartet aus“, fasste Prof. Zeiser zusammen.
Frischer Wnt im Bereich der chronischen GvHD
Einen neuen Therapieansatz für die chronische Erkrankung bietet möglicherweise die Inhibition des kanonischen Wnt-Signalwegs, berichtete Professor Dr. Jörg Distler vom Universitätsklinikum Erlangen. In Hautproben unterscheidet sich die Expressionssignatur des Signalwegs zwischen Patienten mit sklerodermiformer GvHD und gesunden Personen. Durch eine Hemmung der Wnt-Kaskade konnte der Gewebeumbau, der sich im Zuge einer sklerodermiformen GvHD ereignet, im Tiermodell limitiert werden. Es zeigten sich antifibrotische Effekte in Lunge und Haut, außerdem gingen Darmentzündungen zurück.
Prävention der GvHD
Nicht nur zur Therapie der GvHD, auch zur Prophylaxe gibt es neue Forschungsansätze – unter anderem zum Darmmikrobiom. Schon seit Langem ist bekannt, dass Tiere, die keimfrei gehalten werden, eine GvHD überleben, berichtete Professor Dr. Ernst Holler vom Universitätsklinikum Regensburg. Aus diesem Grund seien Dekontamination und antibiotische Prophylaxe lange Zeit Standard bei der allogenen HCT gewesen. Mit Einführung des humanen Mikrobiomprojekts habe sich die Betratung zu dem Thema aber geändert. So wird im Zuge einer Stammzelltransplantation kaum eine Keimfreiheit erreicht, vielmehr kommt es unter Antibiotikagabe zu einer Dysbiose und protektive Metaboliten gehen verloren. Bei Patienten mit GvHD verschiebe sich das Mikrobiom unter Antibiose vollständig in Richtung der Enterokokken. Erste Studien deuten darauf hin, dass der Verlust der kommensalen Bakterien das Outcome nach einer allogenen HCT beeinflusst. So sei die Prognose besser, wenn die Diversität des Mikrobioms kurz nach der Transplantation hoch ist. Eine frühe Antibiose einen Tag vor der HCT induziere eine schwere Dysbiose und einen ungünstigen Verlauf, bemerkte der Referent. Bisher stehen keine Breitspektrumantibiotika zur Verfügung, die das Darmmikrobiom weniger belasten als andere. Es gibt Hinweise darauf, dass Rifaximin dessen Diversität schont, randomisierte Studien stehen aber noch aus. Sinnvoll sei stattdessen eine restriktivere Strategie, bei der die Patienten Antibiotika einige Tage später erhalten als üblich, und nicht länger als nötig, so Prof. Holler. Man könne sogar teilweise auf eine Prophylaxe verzichten – dann müsste man Betroffene allerdings engmaschig überwachen. Eine prophylaktische Zufuhr von kommensalen Bakterien z.B. durch eine fäkale Mikrobiomtransplantation (FMT) stellt potenziell die Diversität während einer Neutropenie wiederher. Allerdings können FMT und Probiotika zu bakteriellen Translokationen und Septikämie führen. Ansätze wie eine Neutralisation von Antibiotika im Darm werden zurzeit in Phase-3-Studien geprüft.Quellen:
1. Zeiser R et al. N Engl J Med. 2020; 382: 1800-1810; DOI: 10.1056/NEJMoa1917635
2. Zeiser R et al. N Engl J Med. 2021; 385: 228-238; DOI: 10.1056/NEJMoa2033122
Zeiser R., Distler J., Holler E. DGHO-Jahrestagung 2021; Wissenschaftliches Symposium Graft-versus-Host-Erkrankung
DGHO-Jahrestagung 2021
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Bisher stehen keine Breitspektrumantibiotika zur Verfügung, die das Darmmikrobiom weniger belasten als andere.
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