Neue Substanzen gegen Graft-versus-Host-Erkrankung getestet

Die Forscher behandelten in einer Phase-2a-Dosisfindungsstudie 54 Patienten mit der Substanz. Die Teilnehmer hatten aufgrund einer cGvHD bereits bis zu drei Therapien erhalten. Etwa drei Viertel der Betroffenen litten unter einer schweren cGvHD bzw. waren refraktär gegenüber der letzten Behandlung. Bei rund der Hälfte waren mindes­tens vier Organe beteiligt bzw. sie hatten bereits mindestens drei Therapielinien hinter sich. Im Rahmen der Studie erhielten die Erkrankten Belumosudil entweder in einer Dosierung von 200 mg einmal bzw. zweimal täglich oder 400 mg einmal am Tag. Nach einer medianen Follow-up-Zeit von 29 Monaten betrugen die Gesamtansprechraten in den drei Dosisgruppen 65 %, 69 % und 62 % mit ebenfalls ähnlichen 95%-Konfidenzintervallen. Die klinisch bedeutsamen Remissionen hielten median 35 Wochen an und gingen mit Verbesserungen der Lebensqualität und einer Verringerung der Kortikosteroid-Dosis einher; 19 % der Patienten konnten die Steroide komplett absetzen. Nach sechs Monaten waren 76 % ohne ein Therapieversagen am Leben, nach einem Jahr betrug die Rate noch 47 %. Die Autoren bezifferten das Gesamtüberleben nach zwei Jahren mit 82 %. Die Teilnehmer vertrugen die Behandlung gut. Es gab keine unerwarteten Nebenwirkungen und Zytopenien traten selten auf. Auch war das Risiko für Infektionen – u.a. mit dem Cytomegalovirus oder Reaktivierungen davon – nicht erhöht. Insgesamt, so das Fazit der Forscher, ergibt sich das Bild einer gut verträglichen und hochwirksamen Therapie, die auch die Lebensqualität verbessert. Belumosudil erhielt aufgrund dieser Daten von der FDA eine „Breakthrough Therapy Designation“. Derzeit läuft eine weitere, randomisierte und zulassungsrelevante Phase-2-Studie, in der die einmal tägliche gegen die zweimal tägliche Gabe von 200 mg getestet wird. 

Antikörper wirkt protektiv gegen akute GvHD

Wissenschaftler suchen auch nach neuen Behandlungsoptionen für die aGvHD. Diese Form der Erkrankung betrifft meist Haut, Verdauungstrakt und Leber, wobei Morbidität und Mortalität vor allem auf einen Befall des Darms zurückgehen. Für die aGvHD sind in erster Linie ­die T-Zellen des Spenders verantwortlich, die durch Alloantigene des Empfängers stimuliert werden. Einer der wichtigsten Mediatoren ist dabei α4β7-Integrin auf den T-Zellen. Es bindet an ein Zelladhäsionsmolekül in der Mukosa und vermittelt so die Einwanderung naiver und aktivierter Lymphozyten. Der monoklonale Antikörper Vedolizumab, der bereits zur Therapie von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn zugelassen ist, unterbindet diese Interaktion. Amerikanische Kollegen um Professor Dr. ­Yi-Bin ­Chen vom Massachusetts General Hospital in Bos­ton prüften die Substanz in einer Phase-1b-Dosisfindungsstudie. Sie schlossen 24 Patienten ein und gaben ihnen den Antikörper am Tag vor sowie zwei und sechs Wochen nach einer allogenen Transplantation zusätzlich zu einer Standardprophylaxe. Vier Teilnehmer entwickelten binnen hundert Tagen nach der Prozedur eine aGvHD vom Grad 2–4, darunter drei mit einer Stadium-1-Reaktion im unteren Verdauungstrakt. Vier Patienten waren zwölf Monate nach der Transplantation gestorben. Auch hier läuft eine weitere Studie der Phase 3, in der die vorbeugende Wirkung von Vedolizumab bestätigt werden soll.

* Rho-associated coiled-coil kinase 2

Quellen:

1. Jagasia M et al. J Clin Oncol 2021; 39: 1888-1898; DOI: 10.1200/JCO.20.02754
2. Chen YB et al. Blood Adv 2021; 3: 4136-4146; DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000893