Pankreaszysten sind nicht immer harmlos

Zystische Pankreasläsionen sind relativ häufig: Laut einem Register des New Yorker Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) finden sich derartige Läsionen bei rund einem Viertel der wegen gas­trointestinaler Erkrankungen untersuchten oder operierten Patienten. Am MSKCC sind Eingriffe zur Resektion zystischer Pankreasläsionen mittlerweile häufiger als Operationen wegen eines Pankreaskarzinoms.

Diese können wie Pseudozysten oder seröse Zystadenome gutartig sein, aber auch wie die intraduktalen papillärmuzinösen Neoplasien (IPMN) prämaligne Vorläuferläsionen darstellen, die das Karzinomrisiko im gesamten Organ erhöhen. Bei der Mehrzahl dieser Läsionen handelt es sich um die prämali­gnen IPMN, erläuterte Professor Dr. ­Peter ­J. Allen vom Duke Cancer Institute in Durham. Da Patienten mit IPMN teilweise durch ein extrem erhöhtes Progresssionsrisiko charakterisiert sind, plädierte der Experte für die Prüfung von Strategien der Chemoprävention.

Nach zwei bis drei Jahren folgt oft das Karzinom

Die zystischen Läsionen sind laut Prof. Allen prinzipiell als Marker für ein erhöhtes Pankreaskarzinom-Risiko zu werten. Dafür spricht, dass bis zu 13 % der Patienten nach Resektion nicht-invasiver IPMN innerhalb von zwei bis drei Jahren Rezidive im verbliebenen Pankreas entwickeln, die sich entweder als neue IPMN oder sogar als Pankreaskarzinome darstellen. In einer Studie mit radio­logischem Follow-up über 44 Monate identifizierte die Arbeitsgruppe um Prof. Allen bei 11 % aller wegen IPMN operierter Patienten invasive Pankreaskarzinome. „Die Resektion der zystischen Läsion reduziert das Karzinomrisiko demnach nicht“, kommentierte der Chirurg.

Inflammatorische Prozesse führen zum Progress

Die Progression von IPMN verläuft über die Entwicklung genomischer Anomalien wie KRAS und/oder GNAS, wobei sich erstere zu tubulären, letztere zu kolloiden Karzinomen weiterentwickeln, so der Referent. Bislang konnten allerdings keine Mutationen identifiziert werden, die zu einem besonders ausgeprägten Karzinomrisiko prädisponieren, bedauerte Prof. Allen. Stark mit der malignen Progression assoziiert seien jedoch inflammatorische Prozesse: So geht eine hohe Zahl tumor­infiltrierender Neutrophiler (TIN) in den IPMN (> 15 Zellen/100 Epithelzellen) mit einer zunehmenden Dysplasie einher.

Hochrisiko-Patienten mit IPMN im Blick

Niedriggradige IPMN sind überwiegend TIN-negativ, während hochgradige IPMN und IPMN-Karzinome durch eine hohe TIN-Zahl charakterisiert sind. Auch können in der Zystenflüssigkeit bei Patienten mit Hochrisiko-IPMN, nicht aber bei Niedrigrisiko-IPMN, stark erhöhte Spiegel inflammatorischer Zytokine wie Interleukin (IL) 1b, IL5 und IL8 nachgewiesen werden. „Entzündung und Progression sind sehr eng miteinander verbunden“, kommentierte Prof. Allen.

Ein therapeutisch interessantes Phänomen sei die COX2-Überexpression in Hochrisiko-IPMN: Während in Epithelzellen von gesundem Pankreasgewebe, bei chronischer Pankreatitis und niedriggradigen IPMN COX2 nicht oder kaum exprimiert wird, sind hochgradige Dysplasien und invasive IPMN mehrheitlich COX2-positiv.

In präklinischen Studien mit transgenen Mäusen erwiesen sich COX2-Inhibitoren und nicht-stero­i­dale Antirheumatika (NSAR) als effektiv, um die durch COX2- und KRAS-Aktivierung induzierte Entwicklung von IPMN zu blockieren. Auch in einer kleinen klinischen Studie wurde mit dem über 18 Monate verabreichten NSAR Sulindac eine Größenregression von IPMN erreicht.