Schlägt fast keine Wellen

Erkrankte mit refraktärem Multiplem Myelom haben einen hohen Bedarf an zusätzlichen Therapieoptionen. Für Personen, die bereits mit Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor behandelt wurden, ist die Kombination aus Pomalidomid und Dexamethason zugelassen. In den USA hat das Peptid-Toxin-Konjugat Melphalan-Flufenamid (Melflufen) in Kombination mit Dexamethason im vergangenen Jahr aufgrund von vielversprechenden Phase-2-Daten eine beschleunigte Zulassung für triple-class refraktäre Patienten nach mindestens vier vorangegangenen Behandlungen bekommen.

In Melflufen ist das Alkylans Melphalan an ein hochgradig lipophiles Peptid gebunden, das eine Affinität für Aminopeptidasen aufweist. Das führt zur passiven Aufnahme in Tumorzellen, wo das zytotoxische Agens freigesetzt wird. Forscher um Dr. Fredrik H. Schjesvold von der Universität Oslo testeten die Substanz in der Phase-3-Studie OCEAN nun randomisiert gegen Pomalidomid, jeweils kombiniert mit Dexamethason. Die 495 Teilnehmer hatten zwischen zwei und vier ­Vortherapien erhalten und waren sowohl gegen die letzte Linie als auch gegen Lenalidomid refraktär.

Numerischer Vorteil für Patienten ohne ASCT

Das progressionsfreie Überleben, primärer Endpunkt der Studie, war mit median 6,8 Monaten vs. 4,9  Monate im Prüfarm länger als in der Kontrolle (HR  0,79; p = 0,032). Hinsichtlich des ­Gesamtüberlebens verzeichneten die Autoren mit median 19,8 Monaten versus 25 Monate numerisch eher einen Nachteil, der allerdings nicht signifikant ausfiel. Bezüglich der Sicherheit beobachteten die Wissenschaftler vor allem einen erheblich höheren Anteil an hämatologischen Grad-3/4-Nebenwirkungen unter Melflufen. An schweren behandlungsbedingten Toxizitäten litten aber in beiden Armen etwa gleich viele Personen.

Aufgrund der Ergebnisse zum Gesamtüberleben wurde in den USA die Rekrutierung für die Studie eingestellt; exploratorischen Subgruppenanalysen zufolge ist möglicherweise eine vorangegangene autologe Stammzelltransplantation (ASCT) ein Risikofaktor, während Patienten ohne ASCT einen numerischen Überlebensvorteil unter Melflufen aufwiesen. Einen plausiblen Grund dafür geben die Autoren auch an: Für die myeloablative Hochdosistherapie und die Sammlung von Stammzellen vor der Transplantation werden Alkylanzien, darunter hoch dosiertes Melphalan, verwendet. Das kann die Stammzellreserve der Betroffenen beeinträchtigen, sodass diese die Hämatotoxizität nachfolgender Behandlungen mit Alkylanzien möglicherweise schlechter tolerieren.

Melflufen/Dexamethason können das PFS bei gegen Lenalidomid refraktärem MM gegenüber Pomalidomid/Dexamethason verlängern. Ein möglicher Überlebensnutzen für Patienten, die keine ASCT erhalten haben, müsste in weiteren Studien untersucht werden.

Quelle: Schjesvold FH et al. Lancet Haematol 2022; 9: e98-e110; DOI: 10.1016/S2352-3026(21)00381-1