Sichelzellkrankheit: Gentherapie könnte Stammzelltransplantation überflüssig machen

Die Sichelzellkrankheit gehört in den USA zu den Krankheiten im Neugeborenenscreening und wird dabei mit einer Inzidenz von ca. 1:2500 häufiger entdeckt als Mukoviszidose, Phenylketonurie oder kongenitale Hypothyreose, berichtete der Pädiater Professor Dr. Michael DeBaun, Vanderbilt University, Nashville. In den letzten 20 Jahren gab es beträchtliche Fortschritte, die aus einer früher lebensbedrohlichen eine chronische Krankheit gemacht haben.

Die Behandlung mit Hydroxycarbamid, derzeit Rückgrat der Therapie, hat Schmerzkrisen, akutes Thoraxsyndrom und den Bedarf an Bluttransfusionen erheblich reduziert. Auch das Sterberisiko sank deutlich. Lebensbedrohliche Situationen können trotzdem auftreten, und Schlaganfälle bleiben die häufigste zur Behinderung führende Komplikation: Bis zu 5 % der Kinder erleiden symptomatische, bis zu 40 % stumme Schlaganfälle. Aber: „Mehr als 99 % der Kinder erreichen das Erwachsenenalter“, betonte der Chef des Exzellenzzentrums für Sichelzellkrankheit.

Bisher ist die einzige kurative Therapie die Stammzelltransplantation, die aber oft am Spendermangel scheitert. Außerdem sollte sie idealerweise früh erfolgen, so lange der Patient noch keine Schäden an Herz, Nieren oder Lunge entwickelt hat. Das gilt vor allem dann, wenn Spender und Empfänger nicht gut genug zusammenpassen und sich eine myeloablative Konditionierung nicht vermeiden lässt.

Natürlich liegt der Gedanke nahe, den zugrunde liegenden Gendefekt zu reparieren. Zwei Ansätze gibt es derzeit. Bei beiden gewinnt man hämatopoetische CD34+-Stammzellen vom Patienten selbst, entweder aus dem peripheren Blut oder dem Knochenmark. Der Transfer des intakten Gens erfolgt per retroviralem Vektor oder mithilfe der Genschere CRISPR/Cas9, bevor die Reinfusion der Zellen erfolgt. In beiden Fällen ist es unumgänglich, eine myeloablative Chemotherapie zwischenzuschalten, damit kranke und gesunde Zellen nicht um den Platz im Knochenmark konkurrieren.

Im Februar 2021 musste eine Therapiestudie stoppen, nachdem zwei der 47 Patienten mehrere Jahre nach der Gentherapie eine akute myeloische Leukämie entwickelten. Möglicherweise war zumindest bei einem von ihnen das verwendete alkylierende Zytostatikum die Ursache, das bei den restlichen „alten“ Stammzellen DNA-Schäden verursacht hatte. Dafür spricht auch, dass sich das Trans-Gen nicht in den AML-Blasten finden ließ.

Bei dem anderen Patienten trugen die Blasten zwar das Trans-Gen, aber es wurden weitere chromosomale Schäden entdeckt, die als AML-assoziiert gelten, sodass es sich vermutlich um ein zufälliges Zusammentreffen handelte. Überdies legen Studien nahe, dass die Sichelzellanämie selbst mit einer erhöhten Leukämieinzidenz einhergeht. Vorsichtige Entwarnung also, obwohl Betroffene nach Gentherapie künftig genau beobachtet werden sollten.

Quelle: ATS 2021 (American Thoracic Society; Online-Veranstaltung)