Strategien setzen auf Immuntherapie-Backbone

In den vergangenen Jahren haben sich Checkpoint-Inhibitoren als Kombinationspartner in der Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms etabliert. Auch zukünftige Wirkprinzipien mit zielgerichteten Substanzen gegen z.B. NKTR-214 werden diese nutzen. Offene Fragen sind die nach der Rolle der Nephrektomie und neuen Biomarkern. Forscher erzielten mit einer ganzen Reihe von immunbasierten Kombinationen in Phase-3-Studien bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) in der Erstlinie lang anhaltende Remissionen. Beispiele umfassen

• Lenvatinib plus Pembrolizumab,
• Cabozantinib plus Nivolumab,
• Nivolumab plus Ipilimumab,
• Axitinib plus Avelumab und
• Axitinib plus Pembrolizumab.

Registerdaten zufolge ergeben sich in der klinischen Routine für Axitinib plus Pembrolizumab oder Ipilimumab plus Nivolumab ähnlich gute Ergebnisse wie in den Zulassungsstudien, berichtete Prof. Dr. Ulka N. Vaishampayan­ von der University of Michigan School of Medicine in Ann Arbor.

Sie präsentierte aktuelle Überlebensdaten mit diesen Kombinationen in Kohorten mit unterschiedlichem Risiko nach den Kriterien des International mRCC Database Consortium (IMDC), die für die Beratung von Patienten relevant sind (siehe Tabelle Abstract 308).¹ Die Referentin warnte allerdings, dass der Median des progressionsfreien Überlebens insbesondere bei Immuntherapie-Studien irreführend sein kann, weil er stark abhängig ist von den Zeitpunkten, an denen CT-Scans gemacht werden.

Art der Metastasierung relevant

Außerdem können Pseudoprogresse und stabile Erkrankungen das Ergebnis verfälschen. Das PFS als Endpunkt zur Beurteilung des Immuntherapie-Erfolgs sei möglicherweise weniger gut geeignet als das Gesamtüberleben. So erreichten Teilnehmer in der CheckMate-214-Studie mit 12,2 Monaten vs. 12,3 Monate unter Ipilimumab/Nivolumab ein ähnlich langes PFS wie Personen unter Sunitinib; das mediane OS war mit 55,7 Monaten vs. 38,4 Monate unter der Immuntherapie aber deutlich besser.

Relevant sei die Art der Metastasierung. Die Prognose ist im Fall einer synchronen Metastasierung schlechter als bei metachroner, ergänzte Prof. ­Vaishampayan, und das selbst mit Immunkombinationen. Welche Rolle die Nephrektomie im Zeitalter von Checkpoint-Inhibitoren des mRCC spielt, wird in der SWOG-1931(PROBE)-Studie untersucht.

Es bräuchte also bessere Surrogatendpunkte und außerdem neue Biomarker – denn bislang war die Entdeckung von spezifischen Gen­alterationen beim RCC, ermittelt mit Next Generation Sequencing, therapeutisch noch nicht sehr hilfreich. Die Expression von PD-L1 und der Status der Gene PBRM1 und BAP1 haben zwar prognostische Relevanz, lassen aber keine prädiktive Aussage über die Wirksamkeit der Behandlung zu, meinte die Referentin. Rätsel gibt auch das Paradoxon auf, dass eine niedrige Tumormutationslast mit einer hohen Immunantwort einhergeht.

Vielversprechende neue Zielstrukturen für Therapieansätze, die derzeit in Studien untersucht werden, sind laut der Expertin beispielsweise NKTR-214 (Wirkstoff: Bempegaldesleukin) und HIF-2-α (z.B. Belzutifan). Andere neue Substanzen umfassen Zytokinanaloga z.B. den Wirkstoff ALKS 4320 oder neue Multikinase-Inhibitoren wie XL 092. Alle Kandidaten werden in Kombination mit Immuntherapien eingesetzt.

Quellen:
1. Ernst MS et al. J Clin Oncol 2022; 40: Abstract 208; DOI: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.308

Vaishampayan U et al. 2022 ASCO Genitourinary Cancers Symposium; Session „Emerging Biomarkers and Therapies in Renal Cell Carcinoma“
2022 ASCO Genitourinary Cancers Symposium