Therapieentscheidung hängt unter anderem von RAS-Mutationsstatus und Tumorlokalisation ab

Wenn die Entscheidung für eine systemische Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) gefallen ist, geht es zunächst darum, die individuell optimale Induktionstherapie zu identifizieren. Zu berücksichtigen ist, auf welcher Seite der Primärtumor liegt und ob es sich um RAS-mutierte (MUT) oder RAS-Wildtyp(WT)-Geschwulste handelt, erklärte Prof. Dr. Dirk Arnold, Asklepios Klinik Altona in Hamburg.¹ Außerdem sollte die Erkrankung unabhängig von ihrer Lokalisation auf eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) sowie eine Mismatch-Repair-Defizienz (MMRd) und im Fall von RAS^WT-Tumoren auf eine BRAF^V600E-Mutation untersucht worden sein. All diese Befunde hätten therapeutische Konsequenzen.

Linksseitig und RAS-WT

In verschiedenen Studien konnte belegt werden, dass bei linksseitigen mCRC mit RAS^WT eine gegen EGFR gerichtete Therapie gegenüber einer gegen VEGF gerichteten, antiangiogenetischen Behandlung (jeweils in Kombination mit einer Chemotherapie) vorzuziehen ist. Jüngster Beleg dafür ist die PARADIGM-Studie, in der Panitumumab vs. Bevacizumab jeweils plus mFOLFOX6 die Überlebenswahrscheinlichkeit signifikant verbesserte (HR 0,82; 95,789%-KI 0,68–0,99; p = 0,031.) Inzwischen ist auch klar, dass die Intensivierung der Chemotherapie in Form eines Tripletts gegenüber einer Dublette in dieser Situation keinen Vorteil bringt, betonte Prof. Arnold. So führte mFOLFOXIRI als Induktion bei Erkrankten mit mCRC sowie RAS^WT und BRAF^WT in der TRIPLETE-Studie nicht zu einer höheren Ansprechrate oder einem besseren progressionsfreien Überleben als FOLFOX, aber zu einer höheren Toxizität.² 

Rechtsseitig und RAS-MUT

Liegt ein rechtsseitiges RAS^MUT-mCRC vor, könnte dagegen ein Triplett einen Vorteil bringen. In der CAIRO-Studie verbesserte die Therapie mit FOLFOXIRI plus Bevacizumab gegenüber FOLFOX gefolgt von FOLFIRI plus Bevacizumab das PFS mit 10,6 Monaten vs. 9,0 Monate signifikant (HR 0,77; 95%-KI 0,60–0,99; p = 0,038). Das entspricht Ergebnissen anderer Studien mit an einem RAS^MUT-mCRC erkrankten Personen – unabhängig von der Lokalisation des Tumors. 

Rechtsseitig und RAS-WT

Patient:innen mit rechtsseitigem mCRC und RAS^WT profitieren ebenfalls von einem intensiveren Chemotherapie-Triplett plus Bevacizumab. Ist das Behandlungsziel eine höhere Ansprechrate, kommt nach einer Metaanalyse alternativ eine Chemo-Dublette mit Anti-EGFR-Regime infrage, ergänzte Prof. Arnold.

Andere Situationen des mCRC

Auch spezifische RAS-Mutationen spielen beim mCRC eine wachsende Rolle. Bislang sind entsprechende Inhibitoren aber nicht für die Erstlinie verfügbar. Das gilt auch für HER2-gerichtete Optionen für mCRC mit HER2-Überexpression, -Amplifikation oder -Mutation. Dagegen ist der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren bei mCRC mit MSI-H oder dMMR schon jetzt eine wichtige Strategie. 

Ob man Tumoren mit BRAF^V600E-Mutation mit zielgerichteten Substanzen behandeln soll, wird derzeit kontrovers diskutiert. Prospektiv erhobene randomisierte Studienergebnisse für die Erstlinie fehlen. Die Betroffenen scheinen aber nicht von einer Triplett-Chemotherapie zu profitieren. „Wir müssen die ESMO-Empfehlungen ändern. Eine Chemotherapie-Dublette plus Bevacizumab ist bei BRAF^MUT unabhängig von der Sidedness einem Triplett mit Bevacizumab vorzuziehen“, forderte Prof. Arnold.