Kolorektalkarzinom: Chemotherapie wird von Checkpoint-Blockade abgelöst
Der Checkpoint-Inhibitor besaß auch ein günstigeres Sicherheitsprofil.
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Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) und hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) stellen mit 5 % nur einen kleinen Teil aller Dickdarmkrebsfälle dar, erinnerte Professor Dr. Thierry André, Hôpital Saint Antoine, Paris. Diese sind durch eine Vielzahl von Mutationen im Tumor und ein schlechtes Überleben charakterisiert. Auch sprechen sie wenig auf die konventionelle Chemo an, sodass alternative Strategien benötigt werden.
Als Prädiktoren für den klinischen Nutzen der Immuncheckpointblockade wurden inzwischen der MSI-H-Status und eine defiziente Mismatch-Reparatur (dMMR) identifiziert. In der Phase-3-Studie KEYNOTE-177 wurde Pembrolizumab jetzt erstmals mit einer Standardchemotherapie mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab bei nicht-vorbehandelten mCRC-Patienten verglichen.
Eingeschlossen wurden 307 therapienaive Personen mit MSI-H oder dMMR im Stadium IV, die randomisiert Pembrolizumab über bis zu 35 Zyklen oder einer Erstlinien-Chemotherapie zugeteilt wurden. Mögliche Optionen waren mFOLFOX6 oder FOLFIRI, die mit Bevacizumab oder Cetuximab kombiniert werden konnten. Bei Patienten des Kontrollarms war nach zentral bestätigtem Progress ein Cross-over zum Checkpointhemmer möglich. Der koprimäre Studienendpunkt beinhaltete das progressionsfreie (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).
Prof. André stellte nun die finale Interimsanalyse zum PFS nach einem Follow-up von median 32 Monaten vor. Patienten im Kontrollarm lebten median 8,2 Monate ohne Progress, die unter Pembrolizumab mit 16,5 Monaten dagegen gut doppelt so lang (HR 0,60; p = 0,0002). Die Zwei-Jahres-Rate des PFS war unter Pembrolizumab mit 48 % ebenfalls erheblich höher (vs. 19 %). Von der Immuncheckpointblockade profitierten alle Subgruppen – unabhängig von Alter, Geschlecht, BRAF-Mutationsstatus sowie Lokalisation des Primärtumors. Lediglich bei Personen mit KRAS- oder NRAS-Mutationen zeigte sich ein leichter Vorteil zugunsten der Chemo.
Auf Pembrolizumab sprachen 43,8 %, auf die Chemotherapie 33,1 % der Studienteilnehmer an. Auch die Rate kompletter Remissionen war unter dem Antikörper mit 11,1 % deutlich höher als im Kontrollarm mit nur 3,9 %. Zudem sprachen Responder auf den Checkpointblocker erheblich länger an: Der Median in der Remissionsdauer war in dieser Gruppe noch nicht erreicht (vs. median 10,6 Monate).
Wie der Referent bemerkte, besaß Pembrolizumab auch ein günstigeres Sicherheitsprofil mit weniger Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 (22 % vs. 66 %). Gut ein Drittel der Kontrollpatienten wechselte nach Progress zu Pembrolizumab. Weitere 35 erhielten außerhalb der Studie eine Anti-PD-(L)1-Therapie, sodass sich die tatsächliche Cross-over-Rate auf 59 % beläuft, so Prof. André.
Einfluss auf klinischen Alltag
„Diese Ergebnisse werden das Vorgehen im klinischen Alltag verändern“, kommentierte er. Aufgrund des klinisch relevanten Benefits sollte Pembrolizumab beim mCRC mit MSI-H/dMMR nach seinen Worten der neue Erstlinienstandard sein.
Quelle:
André T et al. J Clin Oncol 2020; 38 (suppl 15, abstract LBA4); DOI: 10.1200/JCO.2020.38.18_suppl.LBA4 ASCO20
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Der Checkpoint-Inhibitor besaß auch ein günstigeres Sicherheitsprofil.
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