Wenn neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase(NTRK)-Gene, die für die TRK kodieren, abnormale Fusionen mit anderen Genen eingehen, können onkogene TRK-Fusionsproteine entstehen. Da diese kontinuierlich aktiv sind, kommt es zu einem unkontrollierten Zellwachstum, erläuterte Professor Dr. Michael Nathenson, Dana Farber Cancer Center, Boston.

Klinische Prüfung bei verschiedenen Tumoren

Onkogene TRK-Fusionsproteine sind insgesamt selten (< 1 %) und können überall im Körper entstehen, wobei die Häufigkeit je nach Tumortyp variiert. Larotrectinib, ein hochselektiver TRK-Inhibitor, befindet sich deshalb in der klinischen Prüfung bei verschiedenen Tumorentitäten mit TRK-Fusionsnachweis. Das ist laut Prof. Nathenson ein ganz neuer Ansatz zur Behandlung solider Tumoren: Da sich dieser gegen onkogene Veränderungen im Genom richtet, sei das ein potenzieller Paradigmenwechsel in der Tumorbehandlung.

Der Experte stellte die Ergebnisse einer kombinierten Auswertung aus drei prospektiven Phase-I/II-Studien bei insgesamt 55 Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen mit soliden TRK-Fusionstumoren, in denen die Teilnehmer Larotrectinib als orale Monotherapie erhielten. Alle Patienten hatten eine fortgeschrittene Tumorerkrankung und waren bereits intensiv vorbehandelt.

Die Therapie mit dem TRK-Inhibitor erreichte laut Prüfarztauswertung eine objektive Ansprechrate von 80 %, darunter auch komplette Remissionen (16 %). Eine Stabilisierung ihrer Erkrankung erreichten 9 % der Patienten. Nur 11 % der Teilnehmer waren primär progredient.

Unter den 55 Patienten befanden sich zwölf Patienten mit verschiedenen gastrointestinalen Tumoren:

• Kolonkarzinom
• GIST
• Gallenblasen- und Gallengangskarzinom
• Karzinom des Blinddarms
• Pankreaskarzinom

Acht der zwölf Patienten erreichten eine objektive Remission (ORR: 67 %), darunter eine komplette Remission. Bei drei Patienten stabilisierte sich die Erkrankung und nur ein Patient war primär progredient. Die Ergebnisse sind laut Prof. Nathenson auch beeindruckend, weil die Patienten median bereits drei Vortherapien erhalten hatten, median zwei davon systemisch.

Die klinische Erfahrung zeige, dass die Patienten oft schon während des ersten Therapiezyklus eine Verbesserung der tumorbedingten Symptomatik bemerkten. Diese sei zudem nachhaltig.

Erfahrungen mit TRK-Fusionen aus der Praxis

Beispielhaft berichtete der Referent von einer 54-Jährigen mit Kolonkarzinom: Nach primärer Operation erhielt sie insgesamt drei systemische Therapien – unter Larotrectinib hatte die Patientin nach drei Zyklen eine partielle Remission erreicht. Bereits während des ersten Zyklus besserte sich ihr Allgemeinzustand deutlich. Ähnliche Fallbeispiele lieferte er zu Pankreaskarzinom und rektalem Sarkom. Eine TRK-Fusion war jeweils mittels molekularer Analyse nachgewiesen worden.

Quelle: Nathenson M. WCGC 2018; Session XVI O-020 20. World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGC)