Antikörper gegen Zytokin-Rezeptor erzielt hohe Ansprechraten in schweren Fällen
Die refraktäre GvHD ist eine lebensbedrohliche Komplikation, bei der monoklonale Antikörper vielversprechend wirken.
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Klassische allogene Stammzelltransplantationen werden als potenziell kurative Therapieoption bei einer ganzen Reihe von Erkrankungen immer häufiger durchgeführt. Damit einher geht naturgemäß auch eine Zunahme chronischer Graft-versus-Host-Erkrankungen (GvHD). Initiale Therapien dagegen wirken bei mehr als der Hälfte der Patient:innen nur vorübergehend und im rezidivierten oder refraktären Zustand drohen schwere Organschäden. Ein zentraler Mediator im entzündlichen Geschehen der GvHD ist der Rezeptor für den koloniestimulierenden Faktor 1 (CSF1). Er wird durch CSF1 und Interleukin 34 aktiviert und stimuliert Monozyten und Makrophagen, die für die Gewebeschäden bei der GvHD verantwortlich sind.
Ein CSF1-Rezeptor-Antikörper wie Axatilimab stellt deshalb eine vielversprechende Option in rezidivierten oder refraktären Fällen von GvHD dar, schreiben Forschende um Prof. Dr. Daniel Wolff, Universitätsklinikum Regensburg. Nach ersten positiven Resultaten prüfte das Team diesen in der Phase-2-Studie AGAVE-201. Randomisiert erhielten 241 Personen mit rezidivierter oder refraktärer GvHD den Antikörper entweder mit
- 0,3 mg/kg alle zwei Wochen,
- 1 mg/kg alle zwei Wochen oder
- 3 mg/kg alle vier Wochen.
Einen Kontrollarm ohne Axatilimab gab es nicht, weil Standardtherapien, die in solchen Situationen gegeben werden, bei einem Großteil der Teilnehmer bereits angewendet worden waren und versagt hatten.
Ergebnisse der Axatilimab-Studie
Als primärer Endpunkt wurde das Ansprechen (komplett oder partiell) während der ersten sechs Zyklen festgelegt. Für ein positives Ergebnis musste der untere Wert des 95%-KI über 30 % liegen. Wichtigster sekundärer Endpunkt war die durch die Patient:innen selbst berichtete Abnahme der GvHD-Symptomatik, definiert als eine Reduktion von mehr als fünf Punkten auf der 100-teiligen modifizierten Lee-Symptom-Skala.
Fazit und Ausblick
Die Hemmung von CSF1R-abhängigen Monozyten und Makrophagen durch den CSF1R-Antikörper führt bei einem hohen Anteil von Patient:innen mit rezidivierter oder refraktärer GvHD zu einem Ansprechen – sowohl objektiv als auch durch die Betroffenen selbst berichtet. Derzeit sind weitere Studien mit der 0,3-mg-Dosis von Axatilimab sowie Untersuchungen in früheren Stadien der GvHD geplant.
Alle drei Arme erreichten den primären Endpunkt: In der 0,3-mg-Gruppe wurde eine Ansprechrate von 74 % (95%-KI 63–83 %) erzielt, in der 1-mg-Gruppe lag sie bei 67 % (95%-KI 55–77 %) und in der 3-mg-Gruppe bei 50 % (95%-KI 39–61 %). Eine Symptomreduktion um mindestens fünf Punkte erzielten 60 %, 69 % bzw. 41 % der Patient:innen.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren dosisabhängige und reversible Laboranomalien, die auf die CSF1R-Blockade zurückgeführt werden konnten. Die Therapie mit Axatilimab mussten 6 %, 22 % bzw. 18 % aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen.
Quelle:
Wolff D et al. N Engl J Med 2024; 391: 1002-1014; DOI: 10.1056/NEJMoa2401537
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