Bispecific nach CAR-T

Die schlechte Prognose rezidivierter oder refraktärer großzelliger B-Zell-Lymphome kann mittlerweile mithilfe von CAR-T-Zellen verbessert werden. Auch hier gibt es jedoch erneute Rezidive, die sich teilweise mit bispezifischen Antikörpern überwinden lassen. Glofitamab ist zur Salvagetherapie zugelassen. Dazu und auch zur Erstlinienbehandlung von Hochrisiko-Patient:innen liegen neue Daten vor.

Glofitamab wurde in der für die Zulassung relevanten Phase-2-Studie bei 155 stark vorbehandelten Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem LBCL zeitlich limitiert über zwölf dreiwöchige Zyklen gegeben, was zu einer Ansprechrate von 52 %, darunter 40 % Komplettremissionen, führte. Die 18-Monats-Raten für progressionsfreies und Gesamtüberleben unter den Komplettrespondern betrugen 66,6 % bzw. 80,7 %. Dr. Dr. Martin­ ­Hutchings, Universität Kopenhagen, präsentierte zwei Subgruppenanalysen:¹

• Die 51 Patient:innen, die zuvor bereits eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten hatten, schnitten mit 37 % Komplettremissionen nicht schlechter ab als das Gesamtkollektiv mit 40 %; ähnliches galt für die Dauer der Remissionen mit median 22,0 Monaten versus 26,9 Monaten.
• Das metabolische Gesamttumorvolumen (TMTV) bei Studienbeginn wirkte sich hingegen auf Verträglichkeit und Wirksamkeit aus: Das Risiko für ein CRS vom Grad ≥ 2 stieg vom ersten bis zum vierten Quartil des TMTV von 2,8 % über 11,1 % und 16,7 % auf 38,9 % (p < 0,0001). Außerdem waren von den Erkrankten mit einem TMTV oberhalb des Baseline-Medianwerts nach zwei Jahren lediglich 11,8 % progressionsfrei am Leben gegenüber 41,6 % derjenigen mit niedrigeren Werten.

Diese Ergebnisse, so Dr. ­Hutchings, lassen hoffen, dass sich mit der neuen Therapie in vielen Fällen von rezidiviertem/refraktärem LBCL langfristige Krankheitsfreiheit erreichen lässt.

In einer kleinen französischen Phase-2-Studie, die Dr. ­Pierre­ ­Sesques, Hospices Civils de Lyon, vorstellte, erhielten 63 Patient:innen mit rezidivierten/refraktären B-Zell-Lymphomen, die unter einer CAR-T-Zell-Therapie rezidiviert oder refraktär gewesen waren, Glofitamab.² 44 Personen litten an DLBCL, 19 an verschiedenen anderen B-Zell-Lymphomen. Primärer Endpunkt war das mediane OS; für einen positiven Ausgang der Studie wurde eine Verdoppelung von angenommenen 6,3 Monaten unter herkömmlicher Therapie auf mindestens 12,6 Monate gefordert. 

Tatsächlich beträgt die Überlebensdauer in der DLBCL-Kohorte 17,6 Monate (Zweite Kohrote: Median NR). Ein metabolisches Ansprechen erzielten in den beiden Kohorten 65,9 % bzw. 57,9 % der Patient:innen, davon gab es 36,4 % bzw. 52,6 % komplette metabolische Remissionen. Die Dauer der CR betrug bei den DLBCL-Erkrankten median 19,7 Monate, in der zweiten Kohorte ist der Medianwert noch nicht erreicht.

Glofitamab, so Dr. ­Sesques, kann im Kontext eines ersten Rezidivs oder einer Progression nach einer CAR-T-Zell-Therapie das OS verlängern und tiefe und lang andauernde Remissionen erzeugen – und das bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil.

Parallel wird Glofitamab als Zugabe zur Erstlinienbehandlung bei Patient:innen mit Hochrisiko-LBCL getestet, die schlechtere Chancen haben, mit den herkömmlichen Therapien geheilt zu werden. Bestimmt wurde dieses erhöhte Risiko in einer Phase-2-Studie, die Dr. Lorenzo­ ­Falchi, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, präsentierte, mithilfe von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA).³ Sinken die Werte nach den ersten zwei Zyklen R-CHOP um weniger als zwei Größenordnungen, ist das Mortalitätsrisiko erhöht; solche Personen erhielten in der Studie R-CHOP weiter (bis Zyklus 6) und ab Zyklus 3 zusätzlich Glofitamab, das für insgesamt acht Zyklen gegeben wurde. Primärer Endpunkt war ein komplettes Ansprechen der Hochrisiko-Patient:innen nach Ende der Behandlung.

Von 144 in die Studie aufgenommenen Erkrankten waren 29 anhand der ctDNA-Messungen der Hochrisiko-Gruppe zugeordnet worden; zwei von ihnen hatten ein Double-Hit-, sechs ein Triple-Hit-Lymphom. Nach dem zweiten Zyklus (also noch ohne Glofitamab) erreichten 60 % der auswertbaren Hochrisiko-Patient:innen eine Komplettremission, nach Ende der R-CHOP-Therapie waren es 85 %. Die Gesamtansprechrate fiel zu beiden Zeitpunkten mit 95 % identisch aus.

Eine solche dynamische Risiko­analyse mithilfe einer Liquid Biopsy während der Behandlung bietet eine praktikable Möglichkeit, Hochrisiko-Erkrankte zu identifizieren, so Dr. ­Falchi.

Quellen:

1.    Hutchings M et al. 65th ASH Annual Meeting; Abstract 433
2.    Sesques P et al. 65th ASH Annual Meeting; Abstract 893
3.    Falchi L et al. 65th ASH Annual Meeting; Abstract 858