CDK4/6-Inhibitoren weiter auf dem Vormarsch
Metastasierter HR-positiver, HER2-negativer Brustkrebs: Abemaciclib plus Fulvestrant mit Benefit.
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In die doppelblinde Phase-III-Studie MONARCH2 wurden 669 endokrin resistente Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom in zwei Studienarme (2 : 1) randomisiert, erläuterte Professor Dr. George W. Sledge Jr., Stanford University Medical Center, Stanford, der die Ergebnisse vorstellte. Im Kontrollarm der placebokontrollierten Studie erhielten die Patientinnen Fulvestrant (+ Placebo) und im experimentellen Arm die Kombination aus Abemaciclib/Fulvestrant.
Fulvestrant wurde jeweils mit 500 mg bid dosiert. Die Abemaciclib-Dosierung wurde im Therapieverlauf (nach 178 Patientinnen) von 200 mg (bid) auf 150 mg (bid) reduziert, nachdem vermehrt Diarrhöen aufgetreten waren. Die Dosisreduktion habe die Studienergebnisse nicht verändert, so Prof. Sledge.
Progression signifikant hinausgezögert
Nach einer medianen Nachbeobachtung von 19,5 Monaten zeigte sich beim primären Studienendpunkt, dem progressionsfreien Überleben (PFS), ein signifikanter Vorteil zugunsten der Abemaciclib-Kombination (Intent-to-treat-Analyse). Median blieben die zusätzlich mit Abemaciclib behandelten Patientinnen 16,4 Monate ohne Progression versus 9,3 Monate im Kontrollarm, was eine relative Risikoreduktion um 45 % bedeutet (HR 0,553; p < 0,0000001; Abb.). Der PFS-Vorteil zeigte sich konsistent auch in den Subgruppenauswertungen.
Beeindruckend sei auch die deutlich höhere objektive Ansprechrate im Abemaciclib-Arm, betonte Prof. Sledge: Von den Patientinnen mit messbarer Tumorerkrankung (> 70 %) hatte fast die Hälfte (48,1 %) auf Abemaciclib/Fulvestrant angesprochen. Die objektive Ansprechrate lag damit mehr als doppelt so hoch wie im Kontrollarm (21,3 %; p < 0,001). „Das ist meines Wissens die höchste Ansprechrate, die wir bislang bei Patientinnen mit endokrin-resistentem HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom erzielt haben“, so der Experte. Die mediane Ansprechdauer ist im Abemaciclib-Arm bislang nicht erreicht, im Kontrollarm liegt sie bei 25,6 Monaten.
Fazit für die Praxis
Für den Klinikalltag empfiehlt Prof. Mayer:
- Für Patientinnen mit primärer endokriner Resistenz empfiehlt sie bereits frühzeitig (first-line) die Kombination aus CDK4/6-Inhibitor plus Aromatasehemmer. Second-line könnte dann eine Fulvestrant-Monotherapie und third-line die Kombination aus Aromatasehemmer und mTOR-Inhibitor folgen. Mit dieser Therapieabfolge sei laut Datenlage ein medianes PFS von 37 Monaten möglich.
- Bei Patientinnen mit langem endokrinem Ansprechen und erworbener Resistenz sieht Prof. Mayer erst ab der Second-line-Therapie eine Indikation für einen CDK4/6-Inhibitor, dann in Kombination mit Fulvestrant. First-line empfiehlt sie hier die Behandlung mit einem Aromatasehemmer und in der dritten Therapielinie ebenfalls die Kombination Aromatasehemmer/mTOR-Inhibitor. Laut Datenlage sei ein medianes PFS von 40 Monaten mit diesem Vorgehen möglich.
Die Nebenwirkungsrate lag im Abemaciclib-Arm höher, dennoch bezeichnete Prof. Sledge die Behandlung mit Abemaciclib/Fulvestrant als insgesamt gut verträglich. Häufigste Nebenwirkungen (alle Grade) waren Diarrhö (86,4 % vs. 24,7 %) und Neutropenie (46,0 % vs. 4,0 %). Schwere (Grad 3–4) Neutropenien bzw. Diarrhöen entwickelten 26,5 % versus 1,7 % bzw. 13,4 % versus 0,4 %. Prof. Sledge wies darauf hin, dass schwere Diarrhöen unter der niedrigeren Abemaciclib-Dosierung fast nicht mehr auftraten.
Professor Dr. Ingrid Mayer, Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, Tennessee, sieht in den CDK4/6-Inhibitoren einen wichtigen Fortschritt beim endokrin-resistenten, HR-positiven/HER2-negativen fortgeschrittenen Mammakarzinom. Sie verwies auf die PALOMA-3-Studie mit Palbociclib. Dieses erzielte in Kombi mit Fulvestrant beim medianen PFS eine ähnliche Hazard Ratio (HR 0,46) wie Abemaciclib/Fulvestrant (HR 0,55).
Professor Dr. Ingrid Mayer, Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, Tennessee, sieht in den CDK4/6-Inhibitoren einen wichtigen Fortschritt beim endokrin-resistenten, HR-positiven/HER2-negativen fortgeschrittenen Mammakarzinom. Sie verwies auf die PALOMA-3-Studie mit Palbociclib. Dieses erzielte in Kombi mit Fulvestrant beim medianen PFS eine ähnliche Hazard Ratio (HR 0,46) wie Abemaciclib/Fulvestrant (HR 0,55).
Quelle: Kongressbericht ASCO-Jahrestagung 2017
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