CDK4/6-Inhibition: Neues Wirkprinzip beim HR-positiven Brustkrebs

In der Studie PALOMA-3 konnte die Zweitlinientherapie mit Palbociclib plus Fulvestrant das PFS um gut fünf Monate versus Fulvestrant allein verlängern. Aufgrund dieser positiven Daten hat die Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie (AGO) die Kombinationen von Palbociclib mit Letrozol bzw. Fulvestrant bei Patientinnen mit HER2-negativem, HR-positivem metastasiertem Brustkrebs in den aktualisierten Leitlinien mit einem Doppelplus bewertet. Untermauert werden die positiven Ergebnisse durch die Studien MONALEESA-2 zur Erstlinientherapie mit Ribociclib plus Letrozol und MONARCH-2 zur Zweitlinientherapie mit Abemaciclib plus Fulvestrant: In beiden Phase-III-Studien wurde mit den Kombinationen eine signifikante PFS-Verlängerung gegenüber der jeweiligen Monotherapie erreicht. „Zudem ergab die Studie MONARCH-2 eine sehr frühe Trennung der PFS-Kurven bereits in den ersten zwei Monaten zugunsten der Kombination, die mit anderen Therapien bislang nicht beobachtet wurde“, unterstrich Privatdozent Dr. Nikos Fersis von der Frauenklinik des Klinikums Bayreuth als Pro-Sekundant. Prof. Brucker wies darauf hin, dass der Erhalt der Lebensqualität in der metastasierten Situation ein wichtiges Therapieziel ist und Nebenwirkungen neuer Therapien daher zu berücksichtigen sind. Als „spürbar für die Patientin“ bezeichnete sie Diarrhöen unter der Abemaciclib-Therapie, während bei den beiden anderen Substanzen Neutropenien imponieren. Diese beeinträchtigen die Patientinnen zwar nicht, müssen aber ärztlicherseits monitoriert werden. „Wenn wir Palbociclib breit einsetzen, sind engmaschige Blutwertkontrollen genau wie bei der Chemotherapie obligat“, so die Gynäkologin. Insgesamt wirkt sich Palbociclib positiv auf die Lebensqualität aus: In PALOMA-3 führte die Substanz in Kombination mit Fulvestrant zu einer deutlichen Verbesserung der globalen Lebensqualität. Während sich die emotionale Funktion im Verlauf der Fulvestrant-Monotherapie verschlechterte, verbesserte sie sich unter der Kombination deutlich. Damit sind die neuen Substanzen wie Palbociclib für Patientinnen von hoher Relevanz: Sie ermöglichen ihnen eine lange symptomfreie Zeit. Und die psychische Belastungen verringert sich durch die verzögerte Progression, so Prof. Brucker. „Je früher mit der effektiveren Therapie gestartet wird, umso länger wirkt sie und umso länger kann die Chemotherapie zurückgehalten werden. Daher sollte die effektivste Therapie am Anfang gegeben werden“, so ihr Fazit.

Überzeugende Daten – aber was sind die Bedenken?

Eine Überlegenheit beim relevantesten Endpunkt Gesamtüberleben ist für Palbociclib allerdings nicht belegt, gab Professor Dr. Diana Lüftner von der Charité – Universitätsmedizin Berlin als Kontra- Diskutantin zu Bedenken. In dem auf der diesjährigen ASCO-Tagung vorgestellten Update der Phase-II-Studie PALOMA- 1 unterschied sich das Gesamtüberleben unter der Kombination Palbociclib/ Letrozol mit 37,5 Monaten kaum von dem der Letrozol- Monotherapie (34,5 Monate; p = 0,281). „Auch konnte in Subgruppenanalysen keinerlei positives Signal beim Überleben für bestimmte Subkollektive identifiziert werden“, bedauerte Prof. Lüftner. Sie wies darauf hin, dass endokrine Monotherapien bei Patientinnen ohne viszerale Metastasierung sehr effektiv sind: So wurde mit Fulvestrant allein in der FALCONStudie in diesem Kollektiv ein PFS von 22,3 Monaten erreicht, das mit dem in PALOMA-2 vergleichbar ist. „Diese Monotherapie ist bei weniger Toxizität also sehr wirksam“, erklärte Prof. Lüftner abschließend. Deshalb sollten die neuen CDK4/6-Inhibitoren aufgrund der bislang fehlenden Überlebensdaten nur bei ausgewählten Patientinnen zum Einsatz kommen, ergänzte Professor Dr. Volkmar Müller vom Universitätsklinikum Hamburg- Eppendorf als Kontra-Sekundant. Für die große Zahl an Frauen, die möglichst selten ihren Arzt aufsuchen und keine zusätzlichen Nebenwirkungen erleben möchten, sei die endokrine Monotherapie die bessere Alternative.