Überlebensvorteil bei HR+/HER2- Brustkrebs durch CDK4/6-Inhibition hält an

Es bestehe kein Zweifel, dass die kombinierte Gabe mit einem CDK4/6-Inhibitor das Gesamtüberleben (OS) von Patientinnen mit HR+/HER2- metastasiertem Mammakarzinom verlängert, betonte Professor Dr. Otto­ Metzger­, Dana-Farber Cancer Institute, Boston.¹ Als unabhängiger Experte diskutierte er die Updates der Überlebensdaten aus den Phase-3-Studien PALOMA-3 und MONALEESA-3. In beiden war jeweils ein CDK4/6-Inhibitor mit Fulvestrant kombiniert und in einer 2:1-Randomisierung mit Placebo/Fulvestrant verglichen worden.

In PALOMA-3 mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib waren endokrin vorbehandelte prä-/peri- oder postmenopausale Patientinnen eingeschlossen worden. Die endokrine Therapie hatten sie adjuvant oder in der metastasierten Situation erhalten. Die Frauen durften maximal eine Chemotherapie in der fortgeschrittenen Situation zuvor erhalten haben. In MONALEESA-3 mit dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib nahmen dagegen nur postmenopausale Frauen teil. Diese durften nicht mehr als eine endokrine Behandlung und keine Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium bekommen haben.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73,3 Monaten in der PALOMA-3-Studie betrug das mediane OS im Palbociclib/Fulvestrant-Arm 34,8 Monate versus 28,0 Monate unter Fulvestrant/Placebo (Hazard Ratio [HR] 0,81; p = 0,0221), erläuterte Professor Dr. Massimo­ Christofanilli­, Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, Chicago.² Bemerkenswert sei, dass sich die Kurven früh trennten, nach median sechs Jahren jedoch weiterhin parallel verlaufen.

Als besonders evident bezeichnete er den OS-Vorteil bei Patientinnen ohne vorherige Chemotherapie (HR 0,72; p = 0,008). In der Gruppe der vorbehandelten Frauen, die insgesamt keinen Überlebensvorteil erlangten (HR 0,97; p = 0,432), profitierten jene mit nicht-viszeraler Metastasierung deutlich von Palbociclib (HR 0,80). In einer ctDNA-Analyse bestätigte sich der Befund unabhängig vom Nachweis einer ESR1-, PIK3CA- oder TP53-Genmutation.

Bei der aktuellen Analyse von MONALEESA-3 handelt es sich um eine explorative Auswertung mit einer medianen Nachbeobachtung von 56,3 Monaten. Darin bestätigte sich ein „anhaltender und klinisch relevanter“ mediane Überlebensvorteil von mehr als einem Jahr (53,7 Monate vs. 41,5 Monate; HR 0,73), erläuterte Professor Dr. Dennis­ J. Slamon­, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles.³

Besonders deutlich fiel der Benefit für jene Teilnehmerinnen aus, die Ribociclib/Fulvestrant als Erstlinientherapie erhalten hatten. Bei ihnen sei das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht im Vergleich zu 51,8 Monaten im Placeboarm (HR 0,64). Dieser Vorteil ließ sich laut Prof. ­Slamon auch in den meisten Subgruppen erkennen, z.B. bei schwer behandelbaren Frauen, die Lungen- oder Lebermetastasen aufwiesen, mindestens drei Tochter-Lokalisationen hatten oder an einer endokrin-resistenten Erkrankung litten.

Der Zeitpunkt bis zur ersten Chemo wurde median um fast 20 Monate hinausgezögert (48,1 Monate vs. 28,8 Monate; HR 0,70). Das deutlich verlängerte zweite progressionsfreie Überleben sei ein Hinweis, dass der Vorteil durch den CDK4/6-Inhibitor über die Folgebehandlungen erhalten bleibe (37,4 Monate vs. 28,1 Monate; HR 0,69).

Laut Dr. Metzger hat sich die CDK4/6-Inhibition erneut und nun auch im Langzeitverlauf als sicheres und wirksames Therapieprinzip für Frauen mit HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs erwiesen. Der OS-Vorteil sei ein Klasseneffekt der Substanzgruppe. CDK4/6-Inhibitoren sollten bevorzugt in der Erstlinie eingesetzt werden. Subgruppenanalysen dagegen seien primär hypothesengenerierend und für die klinische Praxis wenig bedeutsam.

Quellen:
1. Metzger O. 2021 ASCO Annual Meeting
2. Cristofanilli M et al. 2021 ASCO Annual Meeting; Abstract 1000; DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.1000
3. Slamon DJ et al. 2021 ASCO Annual Meeting; Abstract 1001; DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.1001

Kongressbericht: 2021 ASCO Annual Meeting (virtuell)