Auf CDK4/6-Blockade fokussiert

Progression unter Inhibition verlangsamt

Die Substanzen hemmen die cyclinabhängigen Kinasen, die das Zellwachstum kontrollieren und in den Tumorzellen des HR+/HER2- Mammakarzinoms vermehrt aktiv sind. „Bei HER2- Patientinnen mit hormonabhängig wachsendem metastasiertem Brustkrebs können CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit einer Hormontherapie das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen,“ erklärte der Leitlinienkoordinator Professor Dr. Achim Wöckel vom Universitätsklinikum Würzburg in einer Pressemitteilung.² Die Autoren grenzen die endokrine bzw. endokrinbasierte Behandlung gegenüber der Chemotherapie ab. Da Letztere deutlich toxischer sei, sollten die endokrinen Ansätze favorisiert werden. Das gelte insbesondere für Betroffene, die

• ein langes krankheitsfreies Intervall hatten,
• auf eine vorangegangene antihormonelle Behandlung ansprachen und
• nicht zu der kleinen Gruppe von Frauen gehören, bei denen ein sehr rascher Wirkeintritt nötig ist (z.B. im Fall von Luftnot bei diffuser Lungenmetastasierung).

Erst, wenn die endokrinen Möglichkeiten ausgeschöpft sind, sollte auf Zytostatika umgestellt werden. Neu ist der Hinweis, dass für prä- bzw. postmenopausale Patientinnen eine reine endokrine Monotherapie bzw. eine endokrine Behandlung jeweils nicht indiziert ist, wenn es eine schnelle Re­mission braucht, um eine ausgeprägte Symptomatik in einem betroffenen Organ abzuwenden.

Evidenz spricht auch für den Einsatz in Folgelinien

Laut S3-Leitlinie sollte die endo­krinbasierte Therapie prämenopausaler Frauen mit einem CDK4/6-Inhibitor unter Ausschaltung der Ovarialfunktion und zusammen mit einem Aromatasehemmer (AI) oder Fulvestrant erfolgen. Für postmenopausale Erkrankte empfehlen die Autoren ebenfalls die Kombination aus CDK4/6-Blocker plus AI oder Fulvestrant. Letzeres sollte primär nach vorangegangener Gabe eines AI eingesetzt werden, könne aber auch als erste Therapielinie dienen – speziell wenn Betroffene noch nicht endokrin vorbehandelt wurden. Wurde in der Erstlinie von postmenopausalen Patientinnen noch kein CDK4/6-Inhibitor verwendet, sollte dies in den weiteren endokrin-basierten Linien geschehen. Insgesamt spreche die Evidenz für einen Einsatz der zielgerichteten Substanzen auch in der Zweit- und Folgetherapie, so die Experten. Postmenopausale Patientinnen, die mit einem nicht-steroidalen AI plus CDK4/6-Hemmer vorbehandelt sind, können in der Folge Exemestan/Everolimus erhalten. Als weitere endokrine Sequenzen empfehlen die Kollegen je nach Vor­therapie

• Alpelisib bei Nachweis einer PI3KA-Mutation bzw.
• Anti-Östrogene,
• Östrogenrezeptor-Antagonisten oder
• den Wechsel des AI von steroidal auf nicht-steroidal bzw. vice versa.

Der aktualisierten Leitlinie liegen sowohl die Ergebnisse der in den Studienprotokollen initial definierten Patientengruppe als auch Post-hoc-Analysen zugrunde.

Überlebensvorteile überwiegen Nachteile

Die Experten weisen darauf hin, dass eine abschließende Interpretation der Subgruppen aufgrund statistischer Einschränkungen erschwert ist. Die neuen Empfehlungen der S3-Leitlinie basieren daher auf den Analysen der jeweiligen Gesamt­population. Durch die Hinzunahme von CDK4/6-Inhibitoren zur endokrinen Behandlung stieg die Rate unerwünschter Ereignisse, ohne dass sich relevante Unterschiede zwischen den analysierten Kollektiven zeigten. Diese lassen sich laut Leitliniengruppe durch ein sorgfältiges Therapiemanagement reduzieren. Zudem gehe es in der klinischen Praxis primär um den Vergleich mit der Chemotherapie, die mit mehr Nebenwirkungen assoziiert sei als eine endokrinbasierte Kombination mit einem CDK4/6-Hemmer. Aus Sicht der Experten „überwiegen die Überlebensvorteile etwaige fehlende Effekte“ hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie der erhöhten Ereignisrate.

1. „Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms“, AWMF-Register-Nr. 032 - 045OL, www.awmf.org
2. Pressemitteilung der Deutschen Krebsgesellschaft