Leberkrebs: Checkpoint-Inhibitor nicht nur in erster Linie vielversprechend

Keynote-240

Aus der Studie KEYNOTE-240 liegen bereits erste Ergebnisse über die Gabe von Pembrolizumab ergänzend zur Supportivtherapie bei 413 Patienten mit kurativ nicht- behandelbarem hepatozellulärem Karzinom vor. Ihnen zufolge verlängert Sorafenib die koprimären Endpunkte Gesamt- (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS).¹ Allerdings erreichte die Studie nicht die vorab festgelegten Kriterien für eine Signifikanz, berichtete Professor Dr. Philippe­ Merle­ vom Hôpital de la Croix-Rousse in Lyon.

Das Gesamtüberleben wurde durch den Checkpoint-Inhibitor im Vergleich zu Placebo um gut drei Monate von 10,6 Monaten auf 13,9 Monate verlängert (Hazard Ratio [HR] 0,781; 95%-KI 0,611–0,998; p = 0,0238). Das PFS fiel in beiden Armen ähnlich aus und erreichte 3,0 Monate und 2,8 Monate (HR 0,775; 95%-KI 0,609–0,987; p = 0,0186).¹

Mittlerweile liegt ein Update der Studie mit einer 18 Monate längeren Nachbeobachtung und einem medianen Follow-up von insgesamt knapp 40 Monaten vor.² Die Daten zum Gesamtüberleben haben auch in der neuen Analyse Bestand, sie belaufen sich auf median 13,9 Monate unter Pembrolizumab und 10,6 Monate im Kontrollarm (HR 0,771; 95%-KI 0,617–0,964; p = 0,0112). Die Raten des zwei- und dreijährigen Gesamt­überlebens liegen im Prüfarm mit 28,8 % und 17,7% durchgängig höher als unter Placebo mit 20,4 % bzw. 11,7 %.

Gleiches gilt für das PFS mit median 3,3 Monaten bzw. 2,8 Monaten (HR 0,703; 95%-KI 0,559–0,885; p = 0,0011). Hier betrugen die Zwei- und Drei-Jahres-Raten durch Pembrolizumab 11,8 % und 9,0 %. Unter Scheintherapie lebten nach zwei Jahren nur noch 4,8 % der Patienten ohne Progress, nach drei Jahren niemand.

Auch in allen vorab definierten Subgruppen war der Checkpoint-Inhibitor tendenziell überlegen. „Damit führt Pembrolizumab bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom nach Sorafenib-Vorbehandlung zu einer langfristig anhaltenden Verlängerung von OS und PFS im Vergleich zu Placebo“, kommentierte Prof. Merle. Die Ansprechrate verbesserte sich von nur 4,4 % unter Placebo auf 18,3 %. Zehn Patienten sprachen auf Pembrolizumab mit einer kompletten Remission an, niemand in der Kontrolle.

Neue oder unerwartete Nebenwirkungen wurden in der aktualisierten Analyse nicht dokumentiert. Auch stieg die Rate immunvermittelter Hepatitiden während der längeren Beobachtung nicht an, betonte Prof. Merle. Die neuen Daten sprechen damit nach seinen Worten für ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil von Pembrolizumab bei vorbehandelten Patienten mit Leberzellkrebs.

Keynote-224

In der Phase-2-Studie KEYNOTE-­224 stand die Monotherapie mit Pembrolizumab bei nicht-vorbehandelten Patienten im Fokus.³ Die Untersuchung umfasste 51 Teilnehmer mit fortgeschrittenen, loko­regionär nicht-therapierbaren Leberzelltumoren im BCLC*-Stadium B oder C. Sie haben über zwei Jahre bzw. bis zum Progress oder Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität den Checkpoint-Inhibitor erhalten, berichtete Professor Dr. Jean-Luc van Laethem­, Hôpital Erasme, Université Libre de Bruxelles. Bei 10 % der Patienten lag eine aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion vor, bei 47 % hatte Alkoholkonsum die Tumorentwicklung ausgelöst. Knapp die Hälfte der Teilnehmer (46 %) war zuvor bereits bestrahlt oder operiert bzw. einer TACE** zugeführt worden.

Während des medianen Follow-ups von 21 Monaten sprachen acht Patienten (16 %) auf Pembrolizumab an, die Tumorkontrollrate betrug 57 %. Die mediane Ansprechdauer ist derzeit noch nicht erreicht (3–20+ Monate). 70 % der Erkrankten weisen seit mindestens zwölf Monaten eine anhaltende Remission auf. Das mediane PFS erstreckt sich Prof. van Laethem zufolge über vier Monate, ein Viertel der Patienten (24 %) blieb nach einem Jahr noch ohne Progress. Das OS erreichte median 17 Monate, die Ein-Jahresrate 58 %.

Gut jeder zweite Patient (53 %) entwickelte therapiebedingte Nebenwirkungen, wobei Diarrhöen, Fatigue, Schilddrüsenunterfunktion und Myalgien am häufigsten dokumentiert wurden. Schwere Toxizitäten vom Grad 3–5 traten jedoch nur bei sieben Teilnehmern (14 %) auf.

„Damit zeigt die Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom ohne vorherige systemische Therapie eine anhaltende antitumorale Aktivität und ein vielversprechendes Gesamt­überleben“, bewertete Prof. van Laethem die Daten­. Er plädierte dafür, pembrolizumabbasierte Regime beim Leberzellkrebs weiter zu evaluieren.

* Barcelona Clinic Liver Cancer
** transarterielle Chemoembolisation

Quellen:
1. Finn RS et al. J Clin Oncol 2020; 38: 193-202; DOI: 10.1200/JCO.19.01307
2. Merle P et al. 2021 Gastrointestinal Cancers Symposium (virtual); Abstract 267
3. van Laethem J-L et al. A.a.O.; Abstract 297