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Dr. Miriam Sonnet

Die Therapie des hepatozellulären Karzinoms wird auf Basis der Barcelona-Klassifikation gewählt. © Science Photo Library/CNRI

Einzeln haben Tremelimumab und Durvalumab bereits ihre Wirkung bei hepatozellulären Karzinomen bewiesen. Kombiniert und mit einer einmalig erhöhten Dosis steigerten sie in einer spanischen Studie die Tumorantwort ohne zusätzliche Nebenwirkungen. Die Ergebnisse überzeugen jedoch nicht jeden.

Der Einsatz verschiedener Checkpoint-Inhibitoren kann bei einem Teil der Patienten mit fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinomen (HCC) langanhaltende Immunantworten erwirken. Besonders attraktiv erscheint es, höhere Einmaldosierungen zu nutzen und damit die Anti-Tumor-Aktivität der Immuntherapie nochmals zu steigern.

Bei Lungenkrebs hat dieses Vorgehen bereits überzeugt

Dass die Strategie funktioniert, zeigt u.a. das Beispiel von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), bei denen die Kombination aus hochdosiertem Tremelimumab und Durvalumab in einem starken Anstieg peripherer T-Zellen resultierte. Wissenschaftler um Professor Dr. Bruno Sangro, Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, stellten sich nun folgende Frage: Kann eine einzelne hohe Dosierung von Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab auch die immunvermittelte klinische Aktivität in Patienten mit fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinomen verbessern – bei gleichzeitig verringerten Toxizitäten?

Rationale

Der Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab und der Anti-CTLA-4-Antikörper Tremelimumab zielen auf zwei unterschiedliche Immunmechanismen. Einzeln haben diese Checkpoint-Inhibitoren bereits gezeigt, dass sie die Tumoraktivität hemmen und eine anhaltende Immunantwort bei fortgeschrittenem Leberkrebs erzielen. Zusammen könnten ihre Effekte aufgrund der verschiedenen Mechanismen additiv wirken.

Für ihre Studie randomisierten die Forscher 332 sorafenibvorbehandelte Patienten mit nicht-resezierbarem hepatozellulärem Karzinom in vier Arme:

1500 mg Durvalumab alle vier Wochen,
750 mg Tremelimumab alle vier Wochen,
75 mg Tremelimumab plus 1500 mg Durvalumab alle vier Wochen für vier Dosen, danach Durvalumab alle vier Wochen (T75+D),
300 mg Tremelimumab plus 1500 mg Durvalumab für eine Dosis, danach Durvalumab alle vier Wochen (T300+D).

Die Wissenschaftler schauten sich das Toxizitätsprofil in allen Armen an. Es hielt laut dem Referenten keine Überraschungen bereit. Am häufigsten entwickelten HCC-Erkrankte Pruritus bzw. Ausschlag. Schwere unerwünschte Ereignisse erlitten 10,9 % der Patienten unter Durvalumab, 24,6 % unter Tremelimumab, 14,6 % unter T75+D und 16,2 % unter T300+D. Therapiebedingte Nebenwirkungen, die einen Abbruch der Behandlung erforderten, traten bei 7,9 %, 13 %, 6,1 % und 10,8 % der Studienteilnehmer auf, berichtete Prof. Sangro. Das Gesamtüberleben (OS) war mit 18,7 Monaten im T300+D-Arm am längsten und mit 11,3 Monaten für Patienten in der T75+D-Gruppe am kürzesten. Die Monotherapie von Durvalumab bzw. Tremelimumab ergab ein medianes Gesamtüberleben von 13,6 Monaten bzw. 15,1 Monaten. Das OS nach 18 Monaten zeigte ebenfalls einen Vorteil für das T300+D-Regime mit einer Rate von 52 %. In den anderen Armen betrugen die Werte zwischen 34,7 % (T75+D) und 45,7 % (Tremelimumab). Das T300+D-Schema erzielte frühes und anhaltendes Ansprechen mit einer objektiven Responserate von 24 %. Der Wert für Durvalumab betrug 10,6 %, der für Tremelimumab 7,2 % und der für T75+D 9,5 %. Die Forscher fanden zudem ein einzigartiges T-Zell-Profil bei Patienten, die mit T300+D behandelt worden waren. Dies deutet dem Referenten zufolge auf einen additiven biologischen Effekt dieser Kombination hin. Die erhöhte Zahl an CD38+ Lymphozyten würde mit einer gesteigerten Response einhergehen. In der Phase-3-Studie HIMALAYA untersuchen die Forscher nun das T300+D-Regime und alleiniges Durvalumab im Vergleich zu Sorafenib in der Erstlinie von Patienten mit HCC. Dr. Maria Reig, Hospital Clinic Barcelona, diskutierte die Studienergebnisse und zeigte sich mit der Interpretation der Daten nicht vollständig einverstanden. Der Unterschied zwischen 18,7 Monaten medianem Gesamtüberleben unter T300+D und 15,1 Monaten unter Tremelimumab überzeugte sie nicht. Außerdem würden sich die Konfidenzintervalle überlappen. Man müsse erst die Daten der HIMALAYA-Studie abwarten, um Schlüsse ziehen zu können.

Quelle: Sangro B et al. ESMO World Congress of Gastrointestinal Cancer 2020 Virtual; Oral 6

Kongressbericht: ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2020 Virtual

02.10.2020

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