Fortgeschrittenes NSCLC: Pembrolizumab auch bei geringer PD-L1-Expression?
Die Detailanalyse zeigte, dass der Überlebensvorteil gegenüber den chemotherapeutisch behandelten Patienten mit der Höhe der PD-L1-Expression zunimmt
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Der PD1-Hemmer Pembrolizumab ist als Monotherapie in der Erstlinie ohne EGFR- oder ALK-positive Mutationen zugelassen – jedoch bislang nur bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression ≥ 50 % auf dem „tumor proportion score“ (PD-L1 TPS ≥ 50 %).
In der KEYNOTE-042-Studie wurde untersucht, ob auch Patienten mit niedriger PD-L1-Expression (PD-L1 TPS ≥ 1 %) von der Erstlinientherapie mit Pembrolizumab profitieren, erläuterte Professor Dr. Gilberto Lopes, Sylvester Comprehensive Cancer Center, Universität Miami.
Über 1200 Patienten mit nicht vorbehandeltem, lokal fortgeschrittenem bzw. metastasiertem NSCLC und PD-L1 TPS ≥ 1 % wurden in zwei Studienarme randomisiert und alternativ mit Pembrolizumab oder einer Kombination aus carboplatinbasierter Chemotherapie und Paclitaxel oder Pemetrexed behandelt.1 Knapp die Hälfte der Patienten (~47 %) wies eine PD-L1 TPS-Expression ≥ 50 % auf. Die Patienten hatten insgesamt einen guten Allgemeinzustand, waren mehrheitlich (70 %) Männer und im Median 63 Jahre alt.
Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben. Diesbezüglich zeigten sich – unabhängig vom PD-L1 TPS-Status – statistisch signifikante Vorteile zugunsten der mit Pembrolizumab behandelten Patienten, erläuterte Prof. Lopes. Für die Gesamtpopulation (PD-L1 TPS ≥ 1 %) ergab sich im Pembrolizumab-Arm eine mediane Überlebenszeit von 16,7 Monaten versus 12,1 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0,81; p = 0,0018). Nach zwei Jahren waren noch fast 40 % der mit Pembrolizumab behandelten Patienten am Leben und damit gut 10 % mehr als im Kontrollarm (39,3 % v. 28,0 %).
Die Detailanalyse zeigte, dass der Überlebensvorteil gegenüber den chemotherapeutisch behandelten Patienten mit der Höhe der PD-L1-Expression zunimmt. So überlebten die Patienten mit PD-L1 TPS ≥ 20 % unter Pembrolizumab median 17,7 Monate vs. 13,0 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0,77; p = 0,0020). Am deutlichsten profitierten die Patienten mit PD-L1 TPS ≥ 50 %, die median fast acht Monate länger überlebten und eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 20,0 Monaten erreichten versus 12,2 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0,69; p = 0,0003). Der Überlebensvorteil bestätigte sich unter anderem unabhängig von Alter, Geschlecht, Allgemeinzustand, Histologie und der eingesetzten Chemotherapie, betonte Prof. Lopes.
Medianer PFS-Vorteil nur bei TPS ≥ 50 %
Auffällig war, dass sich für die Gesamtpopulation trotz des signifikanten Überlebensvorteils kein statistisch signifikanter Vorteil beim medianen PFS zugunsten des Checkpoint-Inhibitors zeigte (5,4 vs. 6,5 Monate; HR 1,07) – allerdings liefen die Kurven nach zwölf Monaten zugunsten des Checkpoint-Inhibitors auseinander. Ein medianer PFS-Vorteil zeigte sich aber nur bei den Patienten mit hoher PD-L1-Expression (TPS ≥ 50 %).
Die Vorteile beim Therapieansprechen waren für die Gesamtpopulation gering (ORR 27,3 vs. 26,5 %). Überzeugende Vorteile zeigten sich dagegen bei der Ansprechdauer, die im Pembrolizumab-Arm mit median 20,2 Monaten vs. 8,3 Monate deutlich länger war. Nach 18 Monaten war noch über die Hälfte der mit Pembrolizumab behandelten Patienten in einer krankheitsstabilen Situation (53,4 % vs. 30,4 %).
Trotz median mehr Dosen (9 vs. 6) vertrugen die Patienten Pembrolizumab insgesamt besser als die Chemotherapie. Therapiebedingte Nebenwirkungen (alle Grade) traten bei 62,7 % der Patienten im Vergleich zu 89,9 % im Chemotherapie-Arm auf. Schwere therapiebedingte Nebenwirkungen hatten 17,8 % der Patienten im Pembrolizumab-Arm und 41,0 % im Chemotherapie-Arm. Von den spezifischen immunologischen Nebenwirkungen (≥ 10 %) ist laut Prof. Lopes nur der Hypothyroidismus zu nennen (Grad 1–2: 10,8 % vs. 0,3 %). Insgesamt seien spezifische immunonkologische Nebenwirkungen selten, könnten aber auftreten und es müsse daran gedacht werden. Eine Pneumonitis (alle Grade) hatten beispielsweise 8,3 % der mit Pembrolizumab behandelten Patienten, aber nur 0,5 % unter Chemotherapie. Bei einer Hyperthyroidose waren es 6,1 vs. 0,7 %.
Potenzial zur neuen Standardtherapie
Pembrolizumab erwies sich auch bei geringerer PD-L1-Expression (TPS ≥ 1 %) als wirksame und im Vergleich zur Chemotherapie besser verträgliche Erstlinientherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem und metastasiertem NSCLC. Prof. Lopes sieht in der Monotherapie mit Pembrolizumab eine potenzielle neue Standardtherapie bei Patienten mit PD-L1-Expression. Professor Dr. Leena Gandhi, Perlmutter Cancer Center, Universität New York, die die Daten als unabhängige Expertin kommentierte, wies darauf hin, dass der Überlebensvorteil durch die Patienten mit hoher PD-L1 Expression (TPS ≥ 50 %) getriggert werde, weshalb diese Patientengruppe vorzugsweise mit Pembrolizumab statt Chemotherapie behandelt werden sollte.Quelle: 1. Lopes G et al. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA4)
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Pembrolizumab führt auch bei einer TPS ≥ 1 % zu einem Überlebensvorteil.
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Die Detailanalyse zeigte, dass der Überlebensvorteil gegenüber den chemotherapeutisch behandelten Patienten mit der Höhe der PD-L1-Expression zunimmt
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