Antikörper lässt Magenkrebs schrumpfen

Mit der Addition von Trastuzumab zur Erstlinien-Chemotherapie mit 5-Fluorouracil und Oxaliplatin werden beim HER2-positiven Magenkarzinom eine Ansprechrate von 47 % und ein Gesamtüberleben (OS) von knapp 14 Monaten erreicht. Allerdings ist eine Resistenzentwicklung häufig; sie limitiert den klinischen Benefit, gab Dr. Yelena Y. Janjigian vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York zu bedenken. Mit der zusätzlichen Gabe von Pembrolizumab zu diesem Erstlinienstandard erhoffe man sich

• eine vermehrte Aktivierung von T-Zellen,
• eine Verstärkung der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität und damit
• eine Potenzierung der Immun­antwort.

In präklinischen Studien an transgenen Mäusen konnte diese Annahme bereits bestätigt werden. Daraufhin wurde eine Phase-II-Studie initiiert, in der 35 Patienten mit HER2-positiven metastasierten Adenokarzinomen von Magen und gastroösophagealem Übergang (GEJ) im Stadium IV zunächst einen Zyklus Trastuzumab/Pembrolizumab zur Induktion und danach zusätzlich zu den beiden Antikörpern eine Chemotherapie mit Capecitabin/Oxaliplatin (CAPOX) erhielten. Nach einem medianen Follow-up von 6,6 Monaten wurde die Hälfte der Patienten weiterhin behandelt.

Ansprechrate von knapp 90 % erzielt

Bereits unter der Induktionstherapie mit Trastuzumab/Pembrolizumab allein wurden Remissionen eingeleitet, betonte Dr. Janjigian: Bei 52 % der Patienten konnte nach dem ersten Zyklus eine Reduktion der Targetläsionen beobachtet werden. Auch tumorbedingte Sym­p­tome besserten sich häufig. Auf die Kombination aus Trastuzumab, Pembrolizumab und CAPOX sprachen insgesamt 87 % der Patienten an, davon 9 % mit einer kompletten Remission. „Dieses Ergebnis ist im Vergleich zu historischen Kontrollen mit einer Ansprechrate von 47 % ermutigend“, betonte Dr. Janjigian. Bei 11 % der Patienten kam es zur Tumorstabilisierung, sodass sich die Tumorkontrollrate auf 100 % summiert.

Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 11,4 Monate; 67 % der Patienten hatten nach einem halben Jahr noch keinen Progress erlebt. Der PD-L1-Status hatte dabei keinen Einfluss auf das PFS. Das mediane OS ist derzeit noch nicht erreicht; die 12-Monats-Rate lag bei 76 %.

Phase-III-Studie wurde bereits initiiert

Dr. Janjigian wies darauf hin, dass die Kombinationstherapie gut vertragen wurde und schwere Nebenwirkungen vom Grad 3/4 selten waren. Die Raten immunbedingter Nebenwirkungen waren nicht höher als unter einer Monotherapie mit Anti-PD1-Antikörpern.

Aufgrund dieser Phase-II-Ergebnisse läuft jetzt bereits die randomisierte Phase-III-Studie ­KEYNOTE-811, in der die Erstlinientherapie mit Trastuzumab/Chemotherapie plus Pembrolizumab oder Placebo bei Patienten mit Adenokarzinomen von Magen und GEJ im randomisierten Design verglichen wird.

Quellen:
Gastrointestinal Cancers Symposium 2019
Janjigian YY et al. J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 4; abstr 62)