Prognose beim Magenkarzinom weiter verbessern

Zwar haben Patienten mit HER2-positiven Adenokarzinomen von Magen bzw. gast­roösophagealem Übergang eine bessere Prognose als Erkrankte mit HER2-negativen Tumoren. Dennoch besteht weiterhin therapeutischer Bedarf. In PANTHERA­, einer Phase-1B/2-Studie, untersuchen Forscher daher die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab zur Erstlinien-Chemotherapie mit Capecitabin/Cisplatin und Trastuzumab.

Die Studie umfasst 43 Patienten mit HER2-exprimierenden rezidivierten oder metastasierten Tumoren, die zunächst sechs Zyklen Capecitabin oder Cisplatin plus Trastuzumab/Pembrolizumab und im Anschluss eine Erhaltung mit Trastuzumab/Pembrolizumab bis zum Progress bekommen, berichtete Professor Dr. Sun­ Young­ Rha­ vom Yonsei Cancer Center in Seoul.¹ Bei knapp 49 % der Teilnehmer war eine PD-L1-Überexpression von mindes­tens 1 % sowie bei ca. 12 % der Patienten von 10 % und höher im CPS* nachgewiesen worden, so der Referent.

PD-L1-Status und Tumorlast fürs Outcome nicht relevant

Die Teilnehmer werden mittlerweile seit 18,2 Monaten nachbe­o­bachtet. Sechs Patienten haben die zweijährige Behandlung ohne Progress beendet. Gut drei Viertel der Erkrankten sprachen auf die Kombination an, 16,3 % mit einer Komplettremission. Bei 97,7 % wurde eine Tumorkontrolle erreicht. Das progressionsfreie Überleben (PFS) erstreckt sich über median 8,6 Monate, das Gesamtüberleben (OS) über 19,3 Monate. Klinische Parameter wie PD-L1-Status, Metastasenlokalisation oder initiale Tumorlast beeinflussten laut Dr. Rha das Überleben nicht.

Weitere molekulare Analysen ergaben jedoch mehrere genetische Alterationen als Prädiktoren für ein verlängertes PFS. So lebten Patienten mit einer HER2-Amplifikation von mindestens vier Kopien im Next Generation Sequencing und Patienten mit Alterationen im RTK/RAS-Signalweg signifikant länger progressionsfrei als Teilnehmer ohne diese Anomalien (22,0 Monate vs. 7,7 Monate; p = 0,0275 bzw. 13,8 Monate vs. 4,9 Monate; p = 0,001). Auch die Tumormutationslast war mit dem PFS assoziiert: Patienten mit hoher Neoantigen-Last lebten median 22 Monate ohne Progress, die mit niedriger dagegen nur 7,5 Monate (p = 0,0393).

Insgesamt zeichnet sich die Erstlinie mit Chemotherapie und Trastuzumab/Pembrolizumab durch eine vielversprechende Aktivität bei HER2-positiven Tumoren des Magens und gastroösophagealen Übergangs aus.

Auch beim HER2-negativen Magenkarzinom scheinen Pembrolizumab-Regime erfolgreich zu sein. In dem Zuge berichtete Dr. Hyun­ Cheol­ Chung, ebenfalls vom Yonsei Cancer Center, von der Multikohortenstudie LEAP-005. Pembrolizumab wird hier mit Lenvatinib evaluiert bei vorbehandelten Patienten mit soliden Tumoren wie Kolorektalkarzinomen mit hoher Mikrosatelliten-Instabilität und Gallengangskarzinomen.

Bei 24 Patienten wurde die Gabe gestoppt

Das Duo hat sich nach seinen Worten schon bei mehreren dieser soliden Tumoren als effektiv erwiesen. Eine der Kohorten der LEAP-­Studie umfasst 31 Patienten mit fortgeschrittenen Magenkarzinomen nach meist zwei bis drei Vortherapien. Sie erhalten die Doublette über bis zu 35 Zyklen. Lenvatinib kann bei Patienten ohne Progress und inakzeptablen Nebenwirkungen als Monotherapie weiter verabreicht werden, so der Referent.²

Sieben Magenkarzinom-Patienten werden derzeit noch behandelt, bei 24 wurde die Therapie – meist wegen einer progredienten Erkrankung – beendet. Einen positiven PD-L1-Status mit einem CPS von mindestens 1 % hatten 22 Teilnehmer.

Magenkrebs-Kohorte wird nun auf 100 Teilnehmer erweitert

10 % der Tumoren sprachen mit einer objektiven Remission auf die Kombination an; ein Patient erreichte eine Komplettremission. Bei zwölf (39 %) stabilisierte sich die Erkrankung, sodass sich die Tumorkontrollrate auf 48 % beläuft. Die mediane Ansprechdauer steht – während der bislang kurzen Beobachtungszeit von sieben Monaten – noch aus.

Nach einem halben Jahr betrug die PFS-Rate 22 %, das mediane PFS 2,5 Monate. Das mediane OS erreichte 5,9 Monate, die Sechs-Monatsrate 46 %. Die Verträglichkeit der Kombination bewertete Dr. Chung­ als akzeptabel. Auf Basis dieser Resultate soll die Magenkarzinom-Kohorte der LEAP-Studie jetzt auf 100 Patienten erweitert werden. Auch bei weiteren Patienten mit Kolorektal- und Gallengangskarzinomen wurden positive Ergebnisse erzielt, sodass diese jetzt ebenfalls auf je 100 Teilnehmer aufgestockt werden.^3,4

* Combined Positive Score

Quellen:
1. Rha SY et al. 2021 Gastrointestinal Cancers Symposium (virtual); Poster Session; Abstract 218
2. Chung HC et al. A.a.O.; Abstract 230
3. Gomez-Roca C et al. A.a.O.; Abstract 94
4. Villanueva L et al. A.a.O.; Abstract 321