NSCLC: Patientenselektion anhand der Tumormutationslast vornehmen?

CheckMate-227 ist eine große Phase-III-Studie mit mehreren Kohorten: Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom erhalten entweder eine an die Tumorhistologie angepasste Erstlinien-Chemotherapie (Kontrollarm), die Kombination Nivolumab plus niedrig dosiertes Ipilimumab (Nivo/Ipi) oder Nivolumab zusätzlich zur Chemotherapie.

Im Kollektiv der 1189 Patienten mit einer hohen Tumormutationslast (TMB) von ≥ 10 Mutationen/Megabase (mut/Mb) und einer PD-L1-Expression von ≥ 1 % hat die Studie bereits ihren koprimären Endpunkt erreicht: Die Nivo/Ipi-Kombination führte zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS). „Der Nutzen der kombinierten Immuntherapie hielt langfristig an und war unabhängig vom Ausmaß der PD-L1-Expression und der His­tologie“, erinnerte Professor Dr. Hossein Borghaei, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia.

Er stellte aktuelle Daten von 550 Patienten mit (nicht-)platten-epithelialem NSCLC und negativem PD-L1-Status (< 1 %) vor. Die zusätzliche Nivolumab-Gabe verlängerte in diesen Gruppen das progressionsfreie Überleben von 4,7 Monaten bei alleiniger Chemotherapie auf 5,6 Monate (HR 0,74). Zudem wurden die Ein-Jahres-Rate des PFS um 12 % von 14 % auf 26 % und die Ansprechrate im Vergleich zum Kontrollarm (36,7 versus 23,1 %) gesteigert.

In einer exploratorischen Analyse wertete man das progressionsfreie Überleben in Abhängigkeit von der Tumormutationslast aus. Bei PD-L1-negativen Patienten mit ≥ 10 mut/Mb) wurde die Ein-Jahres-Rate des PFS durch Zugabe von Nivolumab mehr als verdreifacht. Sie lag im Kontrollarm bei 8 %, im Nivolumab­arm dagegen bei 27 %. Patienten mit < 10 mut/Mb profitierten nicht von Nivolumab, bei ihnen lagen die Ein-Jahres-Raten des PFS mit 18 bzw. 16 % ähnlich hoch.

Auch das Ansprechen war von der Tumormutationslast abhängig. Bei hoher TMB ergab sich im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie eine verdreifachte Responserate (60,5 vs. 20,8 %), bei niedriger kaum ein Unterschied (27,8 vs. 22,0 %).

Eine besonders hohe Wirksamkeit ergibt sich den neuen Daten zufolge aus der Nivo/Ipi-Kombination: Bei PD-L1-negativen Patienten mit hoher TMB wurde eine Ein-Jahres-Rate des PFS von 45 % erreicht, die damit um fast 20 % über der bei den zytostatisch plus Nivolumab behandelten Patienten lag.

Tumormutationslast als Biomarker weiterentwickeln

Das progressionsfreie Überleben unter der Nivo/Ipi-Kombination erstreckte sich über median 7,7 Monate, mit der Kombination von Chemotherapie mit Nivolumab über 6,6 Monate und im Kontrollarm bei alleiniger Chemotherapie über 5,3 Monate. Auch führte die Nivo/Ipi-Kombination zu langfristig anhaltenden Remissionen. Der Median in der Ansprechdauer ist im Gegensatz zu den anderen Armen noch nicht erreicht (vs. 7,4 bzw. 4,4 Monate).

Ein weiterer Vorteil der Nivo/Ipi-Kombination: Schwere Nebenwirkungen vom Grad 3–4, insbesondere Myelosuppression und Fatigue, waren erheblich seltener als unter Nivolumab plus Chemotherapie. Bei Patienten mit geringer TMB erwies sich auch die kombinierte Immuntherapie nicht als effektiv: Die Ein-Jahres-Rate des PFS ist mit 18 % ähnlich niedrig wie in den beiden anderen Armen.

„Die neuen Ergebnisse von CheckMate-227 sprechen für die weitere Entwicklung der TMB als Bio­marker“, so Professor Dr. Thomas E. Stinchcombe, Duke Cancer Institute, Durham. Bei hoher TMB solle auf Basis der Datenlage die kombinierte Immuncheckpointblockade oder die Monotherapie mit PD-(L)1-Inhibitoren gegenüber der Chemo-Immuntherapie bevorzugt werden. 

Quelle: Borghaei H et al. J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr 9001)