Neue Entwicklungen beim EGFR-positiven NSCLC

Die Remissionsraten unter den „alten“ TKI sind nach Ansicht des Kollegen zweifellos gut, liegen aber nicht bei 100 %. Es gibt daher verschiedene Ansätze, die Effektivität der zielgerichteten Therapie zu verbessern. Einer davon: die Kombination eines EGFR-TKI mit einem Angiogenesehemmer. Präklinische Studien deuteten darauf hin, dass die Resistenzentwicklung gegenüber der Therapie durch die Kombi verzögert werden kann. Zudem sprechen Arbeiten aus Japan für eine verbesserte Wirksamkeit, wenn der TKI Erlotinib mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab kombiniert wird. In der internationalen multizentrischen RELAY-Studie, an der Prof. Reck beteiligt war, führte man die Blockade der Signalwege von EGFR und vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF) mit Erlotinib und Ramucirumab durch.¹

Progressionsfreies Überleben um sieben Monate verlängert

Teilnehmer waren 449 Patienten mit einem NSCLC im Stadium IV (ohne ZNS-Metastasen) und nachgewiesener Mutation im EGFR-Gen (Exon-19-Deletion oder Exon-21-Substitution). Sie erhielten randomisiert 150 mg/d Erlotinib oral plus alle zwei Wochen entweder 10 mg/kgKG Ramucirumab oder Placebo. Im Median betrug die Nachbeobachtungszeit 20,7 Monate. Das progressionsfreie Überleben war unter der dualen Therapie signifikant länger als unter Erlotinib allein (19,4 vs. 12,4 Monate; p < 0,0001). Die Risikoreduktion betrug 41 %. „Wir wissen noch nicht, ob wir an der Gesamtüberlebenszeit etwas verändern,“ sagte Prof. Reck. Klar sei aber, dass man sich die verbesserte Wirksamkeit mit mehr Nebenwirkungen erkaufe. Schließlich hätten die Angiogenesehemmer ein gewisses Toxizitätsprofil (u.a. Hypertonie, Blutungen, Proteinurie, Leberschäden). Welche Patienten für die neue Kombinationstherapie geeignet seien, müsse noch ermittelt werden.

Fortschritte durch TKI der dritten Generation

Ein weiterer Ansatz, die Effektivität der zielgerichteten Therapie zu steigern, sind die Drittgenerations-TKI. Nach Auffassung von Prof. Reck ist besonders Osimertinib interessant. Es hemmt irreversibel EGFR mit aktivierenden Mutationen und mit der TKI-Resistenz-Mutation T790M. In der First-Line-Aura-Studie (FLAURA) trat Osimertinib gegen zwei TKI der ersten Generation an.² 556 Patienten mit bis dahin unbehandeltem NSCLC und EGFR-Mutation erhielten einmal täglich 80 mg des Drittgenerations-TKI oder 150 mg/d Erlotinib oder 250 mg/d Gefitinib. Das progressionsfreie Überleben konnte durch Osimertinib von 10,2 auf 18,9 Monate verlängert werden. Im Hinblick auf ZNS-Metastasen war eine geringere Progression erkennbar. Außerdem zeigten sich unter dem Drittgenerations-TKI eine bessere Verträglichkeit und weniger Therapieabbrüche. Das Gesamtüberleben betrug median 38,6 vs. 31,8 Monate.³ „Nicht ganz so dramatisch, wie wir es erwartet hatten, aber es war ein klarer Unterschied“, kommentierte Prof. Reck. Nach drei Jahren erhielten 28 % in der Osimertinibgruppe und 9 % in der Vergleichsgruppe noch immer ihre Medikation. Unter Nebenwirkungen (≥ Grad 3) litten 42 % versus 47 % der Behandelten. In einigen Gruppen zeigte sich allerdings kein Unterschied. Dies galt z.B. für asiatische Patienten und solche mit Exon-21-Mutation. Diese Ergebnisse bringen den Arzt in eine schwierige Situation, wie Prof. Reck erläuterte. Schließlich gehe es darum, dem Patienten so lange wie möglich eine stabile Lebensqualität und Tumorkontrolle zu verschaffen. Deshalb muss er sowohl die Erstlinientherapie als auch den gesamten Behandlungsverlauf im Blick haben. Und dieser erstreckt sich heute über viele Jahre. Aktuell gibt es zwei Optionen: Der konventionelle Weg sieht vor, die Erstlinientherapie mit einem EGFR-TKI der ersten oder zweiten Generation zu starten. Werden die Patienten nach etwa 18 bis 20 Monaten progredient, lässt sich bei etwa bei jedem Zweiten eine T790M-Mutation nachweisen, die man gezielt mit Osimertinib angehen kann. Das ermöglicht nochmals ein langes Intervall der Therapiekontrolle. Der alternative Weg sieht vor, direkt mit dem im Vergleich zu den Erstgenerations-TKI wirksameren Osimertinib zu beginnen. Zeigt sich darunter eine Progredienz, hat man allerdings ein Problem: Die Mechanismen der Osimertinib-Resistenz sind noch nicht eindeutig definiert, sodass man auch keine spezifische Therapieoption hat. Nach Aussage von Prof. Reck muss erst noch klinisch erarbeitet werden, welche Patienten sich für welchen Therapieweg am besten eignen.

Quellen:
¹ Nakagawa K et al. Lancet Oncol 2019; 20: 1655-1669; DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30634-5
² Soria JC et al. N Engl J Med 2018; 378: 113-125; DOI: 10.1056/NEJMoa1713137
³ Ramalingam SS et al N Engl J Med 2020; 382: 41-50; DOI: 10.1056/NEJMoa1913662

Kongressbericht: 16. Pneumologie-Update-Seminar