Lungenkrebspatienten mit Hirnmetastasen profitieren von Tyrosinkinasehemmern

Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC), die Treibermutationen aufweisen, können mit zielgerichteten Therapien behandelt werden, die auch bei Hirnmetastasen wirksam sein können, erinnerte Professor Dr. Annalen Bleckmann vom Universitätsklinikum Münster. Das können etwa Mutationen in der anaplastischen Lymphomkinase (ALK), dem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) oder neuerdings auch in den neurotrophen Tropomyosin-Rezeptorkinasen (NTRK) sein.

Für Betroffene mit NTRK-Fusionen ist entitätsübergreifend Larotrectinib zugelassen, ein selektiver Hemmer der Tropomyosin-Rezeptorkinasen TRKA, TRKB und TRKC. Beim NSCLC weisen zwar nur 0,25 % aller Patienten NTRK-Treibermutationen auf. Das sind aber in Deutschland immerhin etwa 125 Personen pro Jahr, die auf ein Ansprechen hoffen können, betonte Prof. Bleckmann.

In der Zulassungsstudie sprachen drei Viertel der Teilnehmer mit Lungenkrebs relevant auf Larotrectinib an, intrakraniell sogar 100 %. Dennoch konstatierte das IQWiG, bislang sei ein Zusatznutzen nicht belegt, gab die Referentin zu bedenken.

DGHO bewertet die Situation anders

Dem widersprach die deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO) am 5. Februar in ihrer Stellungnahme und hofft nun auf eine günstigere Beurteilung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA). Ein zweiter NTRK-Inhibitor, Entrectinib, zeigte eine ähnliche Wirksamkeit auch auf Hirnmetastasen, ist aber bislang nur in den USA zugelassen.

Im Vergleich zu NTRK-Fusionen sind ALK-Mutationen mit 7 % bei Patienten mit NSCLC deutlich häufiger. In der ALEX-Studie verbesserte der ALK-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Alectinib signifikant besser als Crizotinib das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit NSCLC und Hirnmetastasen mit Nachweis einer ALK-Mutation. Die intrakranielle Ansprechrate lag bei 81 % (Crizotinib: 50 %) und dieses Ansprechen hielt im Median 17,3 Monate an (Crizotinib: 5,5 Monate). Nach 12 Monaten wiesen erst 9,4 % der Teilnehmer einen ZNS-Progress auf, unter Crizotinib-Therapie waren es 41,4 %.

Bislang erst in der Zweitlinie zugelassen ist Brigatinib. Das wird sich ändern, prognostizierte Prof. Bleckmann. In der ALTA-Studie war dieser TKI bei Patienten mit bislang unbehandeltem NSCLC mit ALK-Nachweis, die noch keinen ALK-Inhibitor erhalten hatten, wirksamer als Crizotinib. Gerade auch hinsichtlich der Hirnmetastasen. Die zerebrale Ansprechrate von Brigatinib lag bei 78 % vs. 29 % unter Crizotinib, die zerebrale Progressionsrate nach 12 Monaten betrug 9 % vs. 19 % (HR 0,30).

Bei EGFR-Alterationen zeigten schon die Erst- und Zweitgenerations-TKI Erlotinib, Gefitinib und Afatinib eine intrazerebrale Wirksamkeit. Osimertinib erreicht laut der Expertin intrakraniell deutlich höhere Konzentrationen als diese Standard-EGFR-TKI. Das resultiert in der Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Hirnmetastasen auch in einem längeren Gesamtüberleben (OS). In der FLAURA-Studie lag dieses mit Osimertinib bei 15,2 Monaten gegenüber 9,6 Monaten mit Erlotinib oder Gefitinib (HR 0,47; p < 0,001).