Mit Dreierkombination gegen das Kolorektalkarzinom

Die Häufigkeit einer BRAF^V600E-Mutation beim kolorektalen Karzinom (CRC) wird mit durchschnittlich ca. 10 % angegeben. Mit Standardtherapien in der Erstlinie ist die Prognose schlecht, Intensivierungsversuche waren bisher nicht erfolgreich. Auch wurden BRAF-Hemmer getes­tet – ohne durchschlagenden Erfolg. Hier kommt es wohl zu einer Feedback-Aktivierung der Zellen durch den EGF-Rezeptor, so Dr. Josep ­Tabernero, Vall d‘Hebron Institute of Oncology, Barcelona, und Kollegen.

In Phase-1- und Phase-2-Studien war daraufhin eine Wirkung zu erkennen, wenn BRAF-Inhibitoren nicht nur mit MEK-Inhibitoren, sondern zudem mit einem EGFR-Antikörper kombiniert wurden. Auf dieser Basis wurde die Phase-3-Studie ­BEACON CRC durchgeführt. Es nahmen 665 Patienten mit BRAF^V600E-mutiertem CRC teil, die nach einer oder zwei Therapielinien progredient waren. In drei Arme randomisiert erhielten sie:

• eine konventionelle Salvagetherapie nach Wahl des behandelnden Onkologen (Cetuximab mit Irinotecan oder FOLFIRI),
• den BRAF-Inhibitor Encorafenib und Cetuximab oder
• ein Trio aus Encorafenib, dem MEK-Inhibitor Binimetinib und Cetuximab.

Primäre Endpunkte waren Gesamt­überleben (OS) und objektive Ansprechrate unter Triplett-Therapie vs. konventionelle Behandlung.

Ein Viertel der Patienten spricht auf Dreierkombi an

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 7,8 Monaten war der Unterschied im OS mit median 9,0 Monaten unter der Dreierkombination vs. 5,4 Monaten in der Kontrolle signifikant. Zudem sank das Mortalitätsrisiko um beinahe die Hälfte (HR 0,52; 95%-KI 0,39–0,70; p < 0,001). Ähnlich überlegen war die Triplett-Therapie beim Ansprechen mit Raten von 26 % vs. 2 % im Kontrollarm (p < 0,001).

Der Unterschied im Gesamt­überleben zwischen Encorafenib/Cetuximab und der konventionellen Chemoimmuntherapie war ebenfalls signifikant mit median 8,4 Monaten vs. 5,4 Monate (HR 0,60; 95 %-KI 0,45–0,79; p < 0,001).