Ohne Chemotherapie zu hohen Ansprechraten

Gründe für die zielgerichtete BRAF-Therapie von Personen mit Haarzell-Leukämie gibt es einige: So weisen über 90 % der Erkrankten eine V600E-Punktmutation auf und der RAF-MEK-ERK-Si­gnalweg ist dauerhaft aktiv. Mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib lassen sich bei rezidivierten oder refraktären Betroffenen zwar Remissionsraten von mehr als 90 % erreichen; diese sind aber in weniger als der Hälfte der Fälle komplett. Außerdem rezidiviert jeder zweite Patient unter der Monotherapie.

Anti-CD20-Antikörper stellen eine weitere Behandlungsoption dar. So können z.B. mit der Kombination aus Rituximab und Vemurafenib die Komplettremissions(CR)-Raten erhöht werden, sagte Dr. Jae Park, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York. Der Referent präsentierte die Ergebnisse einer Phase-2-Studie, in der Wirksamkeit und Sicherheit von Obinutuzumab, einem weiteren CD-20-Antikörper, und Vemurafenib bei Betroffenen mit neu diagnostizierter Haarzell-Leukämie geprüft wurden. Die Hypothese: Vemurafenib ist auch in der Erstlinie effektiv und durch die Addition von Obinutuzumab lässt sich das Ansprechen vertiefen.

Die Autoren schlossen 30 unbehandelte Patienten ein, die vier Monate lang zweimal täglich 960 mg Vemurafenib erhielten, in den ersten vier Wochen als Monotherapie. Ab dem zweiten Zyklus wurde an den Tagen 1, 8 und 15 der Antikörper mit 1.000 mg i.v. hinzugegeben, in den beiden folgenden Zyklen noch jeweils einmal an Tag 1. Primärer Endpunkt war die CR-Rate nach Ende der Behandlung, die die Autoren mittels Knochenmarkbiopsie und Computertomographie ermittelten. Durchflusszytometrie oder Polymerase-Kettenreaktion dienten der Quantifizierung der minimalen Resterkrankung (MRD), einem der sekundären Endpunkte.

Von den 27 Teilnehmern, die die viermonatige Therapie abschlossen, erreichten 26 (96 %) eine komplette und einer eine partielle Remission. Nach insgesamt zehn Monaten betrug die CR-Rate 100 % und Rezidive traten auch nach einem medianen Follow-up von 19,7 Monaten nicht auf. 24 von 26 daraufhin untersuchten Personen (92 %) waren MRD-negativ. Eine hämatologische Normalisierung zeigte sich bereits nach der einmonatigen Vemurafenib-Behandlung und vor der ersten Dosis Obinutuzumab: Drei Viertel der Patienten wiesen zu diesem Zeitpunkt normale Neutrophilen-Zahlen und 93 % normale Hämoglobin-Werte auf. Bei 89 % hatten sich die Thrombozyten normalisiert.

61 % der Teilnehmer litten unter Hautausschlägen, davon erreichten 46 % den Schweregrad 3. Weitere häufige Nebenwirkungen umfassten u.a. Arthralgien (46 %, davon 11 % vom Grad 3), Fatigue (29 %, alle Grad 1), Alopezie (25 %, alle Grad 1) und Juckreiz (21 %, alle Grad 1–2). Fieber vom Schweregrad 1 entwickelten 14 % der Erkrankten, aber in keinem Fall kam es zu einer febrilen Neutropenie. Bei fünf Betroffenen musste die Vemurafenib-Dosis reduziert werden, in zwölf Fällen gab es Therapieunterbrechungen, meist aufgrund von Ausschlägen oder Arthralgien. Nach dem fünften Monat hatten sich die CD4-Zellzahlen von allen Patienten auf mehr als 200/µl erhöht.

Die Kombination aus Vemurafenib und Obinutuzumab stelle eine sichere und effektive chemotherapiefreie Option für die Erstlinie dar, resümierte Dr. Park. Damit würden signifikant weniger febrile Neutropenien als mit dem bisherigen Standard – einer auf Purinanaloga basierten Chemotherapie – auftreten. Bisher gab es keine Rezidive; die Dauer der Remission muss aber nach einem längeren Follow-up untersucht werden.

Quellen:
Park J et al. 2021 ASH Annual Meeting; Abstract 43
2021 ASH Annual Meeting