PD-L1-Inhibitor plus PARP-Hemmer bei verschiedenen soliden Tumoren nicht wirksamer als Monotherapie
Studien prüfen, ob eine Kombination aus Checkpoint- und PARP-Inhibitoren als Therapieansatz synergistische Effekte zeigt.
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Präklinische und erste frühe klinische Daten lassen synergistische Effekte zwischen Checkpoint-Inhibitoren und PARP-Hemmern vermuten, doch noch ist unklar, welche Tumoren und molekularen Subtypen von einer Kombination profitieren. Kürzlich wurden die Ergebnisse zweier Studien präsentiert, in denen Wissenschaftler:innen ein Regime aus dem PD-L1-Blocker Avelumab und dem oralen PARP-Inhibitor Talazoparib bei soliden Krebsarten bzw. BRCA1/2- oder ATM-mutierten Tumoren testeten.
Für die nicht-randomisierte kontrollierte Phase 1b/2-Studie JAVELIN PARP Medley rekrutierten Prof. Dr. Timothy A. Yap, MD Anderson Cancer Center in Houston, 223 Patient:innen im mittleren Alter von 63,2 Jahren mit einem fortgeschrittenen soliden Tumor (s. Kasten).1 Behandelt wurden die Teilnehmenden mit Avelumab (800 mg alle zwei Wochen) plus Talazoparib (1 mg einmal täglich).
Die objektiven Ansprechraten (ORR) in den Dosisexpansions-Kohorten waren wie folgt:
- NSCLC: 16,7 % (95%-KI 7,0-31,4)
- triple-negatives Mammakarzinom: 18,2 % (5,2-40,3)
- HR+ HER2- DDR*–positiver Brustkrebs: 34,8 % (16,4-57,3)
- platinsensitives BRCA-wildtypisches Ovarialkarzinom: 20,0 % (5,7-43,7)
- platinsensitives BRCA1/2-alteriertes Ovarialkarzinom: 63,6 % (30,8-89,1)
- Urothelkarzinom: 15 % (5,7-29,8)
- mCRPC: keine bestätigte OR
- DDR-positives mCRPC: 11,1 % (0,0-16,1)
Ein anhaltendes Ansprechen beobachteten die Autor:innen bei Personen mit triple-negativem Mammakarzinom (mediane Dauer des Ansprechens [DOR] 11,1 Monate), HR+ HER2- DDR–positivem Brustkrebs (mediane DOR 15,7 Monate) und BRCA1/2-alterierten Ovarialtumoren (mediane DOR nicht erreicht). Die häufigsten Nebenwirkungen ≥ Grad 3 umfassten Anämie (33,6 %), Thrombozytopenie (21,5 %) und Neutropenie (13,9 %).
Patient:innenkohorten von JAVELIN PARP Medley
Die Teilnehmenden wurden einer der folgenden Kohorten zugeordnet: NSCLC; DDR-positives NSCLC; triple-negatives Mammakarzinom; HR+ HER2- DDR-positiver Brustkrebs; rezidiviertes platinsensitives Ovarialkarzinom; rezidivierte platinsensitive BRCA1/2-alterierte Ovarialtumoren; Urothelkarzinom; metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC); DDR–positiver mCRPC; BRCA1/2- oder ATM-alterierte solide Tumoren.
In der Studie kam es mit der Kombination von Avelumab und Talazoparib zu ähnlichen Ansprechraten wie mit einer PARP- oder Immuncheckpoint-Inhibitor-Monotherapie, resümieren die Forschenden. Ein verlängertes Ansprechen wurde bei einzelnen soliden Tumorarten detektiert. Dies bedürfe nach Ansicht der Autor:innen weiterer Abklärung.
In die nicht-randomisierte kontrollierte Phase 2b-Studie JAVELIN BRCA/ATM wurden 200 Patient:innen (medianes Alter 59 Jahre) mit fortgeschrittenen BRCA1/2- (n = 159) oder ATM-alterierten (n = 41) soliden Tumoren in zwei parallele Kohorten eingeschlossen und mit Avelumab und Talazoparib behandelt.2 Die ORR betrug in der BRCA1/2-Kohorte 26,4 %; davon erreichten neun Personen ein komplettes Ansprechen, schreiben Kolleg:innen um Dr. Alison M. Schram, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York. Bei Erkrankten mit ATM-Alterationen belief sich die ORR auf 4,9 %.
Eine OR wurde in der BRCA1/2-Kohorte nicht nur häufiger erreicht, sie hielt auch länger an (mediane Dauer des Ansprechens 10,9 Monate) – etwa bei BRCA1/2-assoziierten Tumoren wie Ovarial-, Brust-, Prostata- und Pankreaskarzinom sowie beim uterinen Leiomyosarkom. Im Fall einer höheren Mutationslast kam es in der BRCA1/2-Kohorte numerisch häufiger zu einem Ansprechen. Die Teilnehmenden vertrugen die Kombinationstherapie im Allgemeinen gut.
keine synergistischen Effekte feststellbar
In der Studie erreichte weder die BRCA1/2- noch die ATM-Kohorte die präspezifizierte ORR von 40 %, resümieren die Autor:innen. Dies deute darauf hin, dass ein pan-tumoragnostischer Ansatz mit dieser Kombination nicht die optimale Strategie darstelle. Checkpoint- plus PARP-Inhibitor hatten die höchste Wirksamkeit bei soliden BRCA1/2-assoziierten Krebsarten und uterinem Leiomyosarkom. Die Effektivität sei ähnlich die einer Monotherapie mit PARP-Hemmern gewesen.
Wie Dr. Rajat Thawani und Prof. Dr. Shivaani Kummar, Oregon Health & Science University, Portland, in ihrem Editorial zusammenfassen, konnten anders als präklinische Studien es hatten vermuten lassen keine synergistischen Effekte der beiden Substanzen beobachtet werden.3 Man müsse die zugrunde liegende Biologie untersuchen, um herauszufinden, warum die meisten Patient:innen mit nicht-BRCA-assoziierten Tumoren nicht von der Kombination profitieren und warum sich die Prognose von Personen mit BRCA-assoziierten Karzinomen im Vergleich zur Monotherapie nicht verbessert.
* DNA-Damage-Response
Quellen:
1. Yap TA et al. JAMA Oncol. 2022; DOI: 10.1001/jamaoncol.2022.5228
2. Schram AM et al. JAMA Oncol. 2022; DOI: 10.1001/jamaoncol.2022.5218
3. Thawani R & Kummar S. JAMA Oncol. 2022; DOI: 10.1001/jamaoncol.2022.4591
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