Reduzierte Optionen bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion

Etwa die Hälfte der Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz weist eine Ejektionsfraktion über 40 % auf, womit definitionsgemäß keine HFrEF mehr vorliegt. Jedoch ist die Prognose bei erhaltener Pumpleistung fast ebenso schlecht wie bei reduzierter. Versuche, eine wirksame Therapie für die HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction) zu entwickeln, gab es zuhauf. Keiner der getesteten Wirkstoffe konnte bisher punkten.

Umso größer waren die Erwartungen an die klinische Studie PARAGON-HF, in der Sacubitril/Valsartan bei HFpEF-Patienten gegen den AT1-Blocker Valsartan antrat. Bereits in der PARAMOUNT-HF-Studie mit einer ähnlichen Patientenklientel zeigte sich eine anhaltende Reduktion des NT-proBNP-Spiegels über 36 Wochen durch den kombinierten Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI). Und bei HFrEF wurden alle wichtigen Endpunkte inklusive kardiovaskulärer und Gesamtmortalität im Vergleich zu Enalapril gesenkt.

p-Wert knapp über 0,05

PARAGON-HF sollte das Ergebnis für die symptomatische HFpEF (linksventrikuläre EF ≥ 45 %) wiederholen. Primärer Endpunkt der knapp 4800 Patienten starken Studie war die Kombination aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz. Die Forscher hatten kalkuliert, damit eine 19%ige Risikominderung nachweisen zu können. Dieses Ziel wurde knapp verfehlt, wie Studienleiter Professor Dr. Scott Solomon, Harvard-Universität, Boston, einräumte.

Zwar traten unter Sacubitril/Valsartan in der Studienlaufzeit von vier Jahren 894 primäre Ereignisse gegenüber 1009 unter Valsartan alleine auf, aber für die statistische Signifikanz reichte das nicht (p = 0,059). Die Diskrepanz basierte fast ausschließlich auf einer Reduktion der Klinikaufenthalte wegen Herzinsuffizienz, bei den kardiovaskulären Todesfällen unterschieden sich die Gruppen praktisch nicht. Da fällt kaum noch ins Gewicht, dass Sacubitril/Val­sartan bei einigen sekundären Endpunkten signifikant besser abschnitt, so bei Lebensqualität, Nierenfunktion und Hyperkaliämie.

Bleibt noch die präspezifizierte Subgruppenanalyse: Sie ergab, dass Patienten mit einer linksventrikulären EF unter dem Median (57 %) möglicherweise profitieren könnten (Risikoreduktion 22 %), ebenso Frauen (Risikoreduktion 27 %).

Subgruppenanalysen erlauben keine validen Aussagen

Professor Dr. Stuart Connolly, Emeritus der McMaster-Universität, Hamilton, wies allerdings darauf hin, dass Subgruppenanalysen von Studien, bei denen der primäre Endpunkt verfehlt wurde, nicht für valide Schlussfolgerungen taugen. Es dürfte sich aber lohnen, diesen Aspekt weiter zu verfolgen.

Viele nehmen bereits einen AT1-Blocker

Vielleicht wäre das Resultat eindeutiger ausgefallen, wenn der ARNI mit Placebo verglichen worden wäre, meinte Prof. Connolly. Dann hätte die Reduktion des Endpunktes nach seiner Überzeugung in der gleichen Größenordnung wie bei der HFrEF-Studie PARADIGM-HF gelegen, also bei etwa 20 %.

Ein Problem liegt darin, dass viele mit HFpEF bereits mit einem ACE-Hemmer oder AT1-Blocker vorbehandelt sind, wenn sie in Studien wie PARAGON-HF eingeschlossen werden, erklärte Privatdozent Dr. Hans-Dirk Düngen­, Charité – Universitätsmedizin Berlin. Diese Patienten lassen sich nicht einfach auf Placebo setzen.

An der derzeit laufenden Folgestudie PARALLAX-HF nehmen deshalb u.a. auch RAS-Blocker-naive Patienten teil, die randomisiert Sacubitril/Valsartan oder eine individualisierte Behandlung der Komorbiditäten erhalten. Die Wissenschaftler hoffen, dass die Therapie Endpunkte wie Leistungsvermögen, Symptomatik und Lebensqualität signifikant verbessert.

Quelle: ESC* Congress 2019

* European Society of Cardiology