Was kommt nach PSMA?

Das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) wird einerseits für die Diagnostik, andererseits für die Radionuklidtherapie beim metastasierten kas­trationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) genutzt. „Aber nicht alle Patienten exprimieren PSMA und wir brauchen neue Targets“, konstatierte Prof. Dr. Tanya B. ­Dorff vom City of Hope Comprehensive Cancer Center in Duarte. Dazu gehört z.B. die Serinprotease ­KLK2, die auf malignem und normalem Prostatagewebe exprimiert wird. Forscher behandeln in einer Phase-1-Studie zurzeit mCRPC-Erkrankte mit KLK2-CAR-T-Zellen. In einer weiteren Phase-1-Untersuchung wird ein Radiopharmakon gegen die Serinprotease geprüft.

Im Fokus steht außerdem das gegen STEAP1* gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Van­dortuzumab-Vedotin. Dieses habe zur Senkung des PSA-Werts und zu partiellen Remissionen geführt, berichtete Prof. Dorff. Das Problem seien die „on-target off-tumor“ Toxizitäten, da auch Normalgewebe das Zielantigen exprimiert.

Auch der bispezifische T-Cell-Engager AMG 509 mit der Besonderheit von zwei Bindungsstellen für STEAP1­ und einer für CD3 wird derzeit bei mCRPC-Patienten untersucht.

Zielstrukturen für die Therapie neuroendokriner Tumoren

Ein Problem, das sich im Zuge der Behandlung weit fortgeschrittener Prostatakarzinome ergibt: Teile der Tumoren entwickeln sich zu einem neuroendokrinen Phänotyp. „Diese Transformation hat Auswirkungen auf das Antigen-Targeting“, erklärte die Referentin. Während androgenrezeptorpositive Adenokarzinome PSMA und das Prostata-Stammzell-Antigen stark exprimieren, gilt das für neuroendokrine Tumoren nicht.

CEACAM5** scheint aber bei neuroendokrinen Karzinomen ein mögliches Target darzustellen. Entsprechende CAR-T-Zellen waren zwar in vitro effektiv, führten aber klinisch zu schweren Nebenwirkungen, berichtete die Referentin. Das gegen CEACAM 5 gerichtete ADC Labetuzumab-Govitecan hat sich wiederum in präklinischen Studien als vielversprechend erwiesen.

DLL3 ist ein weiterer Angriffspunkt, der im Fall eines neuroendokrinen Tumors adressiert werden kann. Eine DLL3-Überexpression, die sich als Resistenzmechanismus entwickelt, ist mit reduziertem Überleben assoziiert. Die Expression kann zwischen verschiedenen Metastasen variieren. Für eine ausreichende Wirksamkeit von Rovalpituzumab-Tesirin, einem gegen DLL3 gerichteten ADC, muss DLL3 deutlich überexprimiert sein, so Prof. Dorff. Sie hob allerdings die Toxizitäten hervor, die sie als problematisch erachtete.

Zu den wichtigen Fragen auf der Suche nach neuen Therapietargets gehöre die nach der Stärke der Expression und die Definition von Schwellenwerten, sagte die Referentin abschließend.

* Six-transmembrane Epithelial Antigen of Prostate 1
** carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5

Quelle: Dorff TB. 2022 ASCO Genitourinary Cancers Symposium; “Novel Treatment Implementation: Prostate-Specific Membrane Antigen Targeting and Beyond”