Wie man Resistenzen umgehen kann

Die Chemoresistenz bei soliden Tumoren wie dem Urothelkarzinom ist multifaktoriell, konstatierte Dr. Felix Wezel vom Universitätsklinikum Ulm.¹ Bekannt sei auch, dass die DNA-Reparatur-Response (DDR), gerade in Bezug auf Cisplatin, eine wichtige Rolle spielt. Die DDR gelte beim Urothelkarzinom als prädiktiver Marker: So sprächen Patient:innen mit Mutationen in diesem Signalweg besser auf Cisplatin an als solche, die die entsprechenden Alterationen nicht aufweisen. Es stelle sich nun die Frage, ob man die DDR-Gene nicht nur prädiktiv, sondern auch als therapeutische Targets nutzen könne.

Geringe Dosierung des ATM-Hemmers reicht

Um dieser Hypothese nachzugehen, nutzten Dr. Wezel und sein Team chemoresistente Urothelkarzinom-Zell­linien, in der sie die Zielgene ATM/ATR, die wichtige Mediatoren des DDR-Signalwegs darstellen, hemmten. Die Forschenden behandelten cisplatinresistente, gemcitabin­resistente bzw. parentale „chemonaive“ Zellen zunächst mit einem ATM-Inhibitor. „Auffällig war, dass die cisplatinresistenten Zellen sehr schnell bei der ersten getesteten Dosis reagierten“, so der Referent. In Bezug auf die IC50, d.h. die Dosis, mit der 50 % der Zellen abgetötet werden, zeigte sich: Bei den cisplatinresistenten Zellen brauchte es nur eine geringe ATM-Konzentration, um die IC50 zu erreichen. Ganz im Gegensatz zu parentalen und gemcitabin­resistenten Zellen, bei denen die IC50 erst mit höheren Dosierungen erzielt wurde. „Das demonstriert, dass das ein cisplatinspezifischer Effekt ist“, erklärte Dr. Wezel. Noch deutlicher waren die Ergebnisse, wenn die Wissenschatler:innen ATR hemmten.

Hier zeigte sich bei den parentalen und gemcitabinresistenten Zellen kein Effekt, während die cisplatinresistenten Zellen schon auf eine geringe Dosis reagierten. Ähnliche Ergebnisse sahen die Wissenschaftler:innen, wenn sie ATM bzw. ATR spezifisch mittels Knock-down/Knock-out ausschalteten.

Bestätigt wurden die Daten im 3D-Zellkukturmodell: Gaben Dr. Wezel­ und Kolleg:innen Cisplatin auf dagegen resistente Zellen, wuchsen diese weniger als die Kontrolle. Applizierten sie zusätzlich einen ATM- oder ATR-Inhibitor, stellte sich das Wachstum komplett ein.

Die Hemmung von ATM und ATR erhöhte in platinresistenten Urotheltumorzellen signifikant das Ansprechen auf Cisplatin, resümierte der Referent. Der DDR-Signalweg könnte daher als therapeutisches Target dienen, um das Ansprechen auf platinbasierte Chemotherapien in Tumoren ohne DDR-Genmutationen zu verbessern.