Antiemetikum hemmt die Selbsterneuerung von CML-Stammzellen

CD93-Domäne als neuer Therapieansatz

Die Kollegen entdeckten mit CD93 offenbar eine Achillesferse der LSZ. Die intrazelluläre Domäne des Transmembran-Proteins kann unabhängig, ob extrazelluläre Liganden binden oder nicht, ein Gentrans­kriptions-Programm in Gang setzen – mithilfe des Transkriptionsregulators SCYL1**. Blockierten die Forscher diese Signalübertragung durch genetische Manipulation, so unterdrückte das die Vermehrung der LSZ und den Progress im Tiermodell. Diese in der Maus gefundenen Mechanismen ließen sich weitgehend auf humane leukämische Stamm- und Vorläuferzellen übertragen.

Im Tiermodell verlängerte Antiemetikum das Leben

In einem weiteren Experiment untersuchten die Autoren, wie sich eine medikamentöse Blockade von CD93 auswirkt. Sie testeten dazu 240 Substanzen aus einer von der FDA zugelassenen Bibliothek. Unter den zehn Wirkstoffen, die die CD93-basierte Signalübertragung unterdrückten, erschien eine besonders interessant: das Antiemetikum Metoclopramid.

Es war in vitro imstande, die Expression verschiedener Gene in den leukämischen Stammzellen, darunter auch SCYL1, zu hemmen und verlängerte das Überleben von CML-Mäusen signifikant. In Zellkultur konnte Metoclopramid auch das klonogene Potenzial menschlicher LSZ signifikant reduzieren – ein Effekt, den der TKI Nilotinib noch verstärkte.

Metoclopramid unterdrückt die Differenzierung der LSZ. Das Medikament wird bereits breit eingesetzt, ist preiswert und gut verträglich, sodass einer klinischen Prüfung nichts im Weg stehen dürfte, so die Forscher.

* breakpoint cluster region – Abelson Murine Leukemia Viral Oncogene Homolog
 ** Saccharomyces cerevisiae Yeast-1-like pseudo-kinase 1

Quelle: Riether C et al. Cell Rep 2021; 34: 108663; DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108663