BRAF-/MEK-Inhibition attackiert auch Hirnmetastasen

Die Therapie erfolgte in allen Fällen mit zweimal täglich 150 mg Dabrafenib und 2 mg/d Trametinib. Primärer Endpunkt war die durch die Prüfärzte ermittelte intrakranielle Ansprechrate in Kohorte A, die signifikant über 35 % liegen sollte. Zu den sekundären Endpunkten zählte das intrakranielle Ansprechen in den übrigen Kohorten.

• Nach median 8,5 Monaten hatten 44 der 76 Patienten in Kohorte A (58 %) eine intrakranielle Remission, ebenso 9 von 16 Patienten in Kohorte B (56 %), 7 von 16 Patienten in Kohorte C (44 %) und 10 der 17 Patienten in Kohorte D (59 %). 

• Die progressionsfreien Überlebensraten nach sechs Monaten lagen für die vier Kohorten bei 44 %, 71 %, 31 % und 46 %, die Werte nach zwölf Monaten bei 19 %, 47 %, 16 % und 8 %. 

• Beim Gesamtüberleben betrugen die Raten nach sechs Monaten 79 %, 81 %, 69 % und 88 % sowie nach zwölf Monaten 46 %, 69 %, 44 % und 44 %.

Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen waren eine Pyrexie unter Dabrafenib bei acht Patienten (6 %) und eine erniedrigte linksventrikuläre Auswurffraktion bei fünf Patienten unter Trametinib (4 %). Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren, unabhängig von der Studienmedikation, Fieber bei vier (3 %) und Kopfschmerzen bei drei Patienten (2 %). Die Ansprechraten dieser Patienten auf Dabrafenib plus Trametinib sind bemerkenswert, und zwar – soweit die niedrigen Patientenzahlen in den Kohorten B–D eine Beurteilung zulassen – unabhängig von der Art der BRAFV600-Mutation und der Vorbehandlung. Der klinische Nutzen übertrifft den von historischen Kollektiven mit Melanom- Patienten und Hirnmetastasen, die z.B. mit einer Ganzhirnbestrahlung lediglich eine mediane Überlebensdauer von 3,4 Monaten erreichten.

Beschränkte Dauer der Remissionen in der Studie

Generell ist die Dauer der Remissionen und der Krankheitskontrolle aber beschränkt: So kontrastiert die mediane Dauer des Ansprechens von 6,5 Monaten in Kohorte A mit der von Patienten ohne Hirnmetastasen in der COMBI-d-Studie, wo sie unter der gleichen Kombi bei einem Jahr lag und damit beinahe doppelt so lang war. Weitere Studien sind hier dringend erforderlich, so die Autoren, insbesondere auch zu Kombinationen aus systemischen und lokalen Behandlungsoptionen, etwa der stereotaktischen Radiochirurgie.

Quelle: Davies MA et al. Lancet Oncol 2017; 18: 863-873